İleri evre prostat kanserinde hızlandırıcı aktivitesi değişimlerinin analizi

Prostat kanseri, Türkiye'de erkeklerde görülen en yaygın kanser türüdür. Hastalığın her evresinde, androjen reseptörü (AR), hastalık başlangıcı ve ilerlemesinde öncü etkendir. AR, aktif halinde, cis-düzenleyici elemanlara bağlanarak, hızlandırıcı-promotörler arasındaki 3 boyutlu kromatin interaksiyonları aracılığıyla gen ifadesine etkide bulunur. Bu kritik işlevi göz önüne alındığında, metastatik ve tekrarlayan prostat kanseri karşısında AR'ı hedef alan tedaviler yaygın bir şekilde uygulanır. Bu tedaviler başlangıçta etkili olsa da, hastalar genellikle tedaviye karşı direnç geliştirir. Direnç geliştiği durumlarda bile, hastaların çoğunda AR kritik işlevini ve tümör büyümesindeki etkisini korur. Sistrom yeniden programlanması ve/veya somatik mutasyonlar sonucu hızlandırıcı düzenleyici elementlerdeki değişimler, bu direncin oluşumuna katkıda bulunur. Kromatin interaksiyonları ve AR'ın transkripsiyon faktörü işlevleri, hızlandırıcı aktivitesinde büyük rol oynar. Ancak, bu faktörlerin katkısı henüz tam olarak anlaşılabilmiş değildir. Bu tezde hipotezimiz, ileri evre prostat kanserinde oluşan direncin, hızlandırıcı aktivitesindeki değişimlere bağlı olduğudur. Hızlandırıcı aktivitesi, transkripsiyon faktörü aktivitesi ve hızlandırıcı-promotör interaksiyonları tarafından etkilenebilir. Transkripsiyon faktörlerindeki değişimin etkisini anlamak amacıyla, bir AR varyantı olan ARv7'nın sebep olduğu hızlandırıcı aktivitesini analiz ettik. Beklenmedik bir şekilde, daha önce hastalarda tedavi direnciyle işilkili olduğu gösterilmiş ARv7'nın, normal AR aktivitesini baskıladığını gördük. Bir sonraki adımda, prostat kanserinin erken ve ileri evrelerini temsil eden iki farklı hücre hattından elde edilmiş kromatin interaksiyon verisini analiz ettik. Analiz sonucunda erken ve ileri evreler arasında büyük interaksiyon farkları tespit ettik. İleri evrede, erken evre hücre hattında bulunmayan yeni hızlandırıcı-promotör interaksiyonları keşfettik. Ulaştığımız bu sonuçlar, yeni kromatin interaksiyonlarının hızlandırıcı aktivitesine olan etkisini ve bu etkinin tedaviye direnç gelişimine olası katkısını destekler niteliktedir. Hep birlikte ele alındığında sonuçlarımız, AR ve kromatin organizasyonu arasındaki karmaşık ve hassas dengeyi açığa çıkararak, ileri evre prostat kanserinin arkasındaki olası özgün mekanizmalara ışık tutmaktadır.