Antineoplastik ilaç lenvatinib kaynaklı kardiyotoksisitenin moleküler etki mekanizmaları açısından in vitro incelenmesi

Lenvatinib, dirençli diferansiye tiroid kanseri, ilerlemiş renal hücreli karsinoma, anrezektabl hepatoselüler karsinoma ve endometriyal karsinoma tedavileri için onay almış bir çoklu kinaz inhibitörüdür. Kanser tedavisinde başarıyla kullanılmakla beraber, kardiyotoksisite gibi hayatı tehdit edebilecek düzeyde yan etkilere yol açabilmektedir. Lenvatinib'in neden olduğu kardiyotoksisitenin moleküler mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Bu çalışmada, Lenvatinib'in neden olduğu kardiyotoksisitenin moleküler mekanizması H9c2 kardiyomiyosit hücresinde mitokondriyal toksisiteye odaklanılarak incelenmiştir. Lenvatinib'in seçilen üç konsantrasyonda (1,25 μM, 5 μM ve 10 μM) 48 ve 72 saat maruziyette hücre canlılığını; 72 saatte ise hücre içi ATP oranını anlamlı ölçüde inhibe ettiği belirlenmiştir. Akım sitometrisi yöntemiyle bakılan total mitokondri kütlesinde 48 saatte 10 μM konsantrasyonda artış görülmüştür. Mitokondriyal membran potansiyelinde 48 saatte azalma, 72 saatte düzelme görülmüştür. Western blot yöntemiyle mitokondriyal elektron transport zinciri proteinleri (Kompleks I-V), Sitokrom c, LONP1 ve P21 protein seviyelerinde anlamlı değişim gözlenmiştir. Gerçek zamanlı PZR ile bakılan mitokondriyal dinamikler ("MFN1, MFN2, OPA1, DRP1, FIS1") gen ekspresyon seviyeleri anlamlı olarak değişmiştir. Lenvatinib 48 saatte mitokondrilerde füzyondan fisyona geçişi tetiklemiş, 72 saatte ise hem füzyon hem fisyonu artırmıştır. Apoptoz (ASK1 ve JNK) ve antioksidan enzim SOD2 genlerinde 48 saat 5 μM ve 72 saat 10 μM gruplarında artış bulunmuştur. MtDNA oranında 48 saatte artış, 72 saatte ise inhibisyon görülmüştür. Mitokondrilerin TEM görüntülemesiyle histolojik değerlendirilmesinde mitokondriyal şekil değişiklikleri saptanmıştır. Lenvatinib'in konsantrasyona ve maruziyet süresine bağlı olarak hücresel strese yol açtığı ve bunun sonucunda mitokondriyal membran potansiyelini, mitokondriyal proteinleri ve ATP sentezini etkilediği, ROS üretimini artırdığı, mitokondriyal dinamikleri de bozmak suretiyle mitokondriyal hasarı indüklediği düşünülebilir. Bulgularımızın Lenvatinib ve diğer TKİ ilaçlarla tedavi sırasında sıklıkla karşılaşılan ve önemli bir yan etki olan kardiyotoksisitenin moleküler mekanizmasının anlaşılmasına katkı sağlaması beklenmektedir.