Asetaminofen verilerek oluşturulan deneysel hepatotoksisitede rapamisinin hepatoprotektif etkisinin araştirilmasi

Amaç: Tezin ana hedefi, sıçanlarda yüksek dozda asetaminofen ile oluşturulan hepatotoksisite modelinde rapamisin uygulamasının barsak florası ve hepatotoksisitedeki potansiyel etkilerinin detaylı bir biçimde araştırılmasıdır. Materyal ve Metot: Bu çalışmada; ortalama canlı ağırlıkları 200-260 g olan 30 adet Sprague Dawley türü sıçan kullanıldı. Oral yolla 835mg/kg tek doz asetaminofen verilerek deneysel hepatotoksisite modeli oluşturuldu, müteakiben 3 gün süreyle (1., 3. ve 5. günlerde) 1,5 mg/kg/gün dozunda rapamisin verilerek kan, ince bağırsak ve karaciğer doku örnekleri alındı. Kandan elde edilen serumlardan alkalin fosfataz, alanin transaminaz, aspartat aminotransferaz düzeyleri ölçüldü. Karaciğer ve ince bağırsak doku örneklerinin bir kısmı histolojik değerlendirmeler için kullanılırken diğer kısmıyla doku antioksidanları ve mTOR düzeyleri belirlendi. Ayrıca 16S rRNA temelli metagenomik analizler yapıldı. Bulgular: Asetaminofen uygulanan sıçanlarda karaciğer enzimlerinde yükselme, oksidatif stres belirteçlerinde bozulma ve belirgin histopatolojik hasar gözlenirken, asetaminofenle indüklenmiş hepatotoksisitede rapamisin uygulanması sonucu bu etkiler hafifledi. Biyokimyasal parametrelerde iyileşmeler görüldü. Histopatolojik değerlendirmelerde rapamisinin kısmen koruyucu etkiler gösterdiği saptandı. Mikrobiyota analizinde, asetaminofen uygulamasının bakteriyel çeşitlilik üzerinde olumsuz etkileri olduğu, rapamisinin ise bazı türlerde dengeleyici etkiler sağladığı belirlendi ancak tamamen iyileştirici olmadığı görüldü. Sonuç: Rapamisinin, deneysel hepatotoksisite modelinde karaciğer dokusunda hasarı azaltıcı ve bağırsak florasını koruyucu etkiler gösterdiği gözlemlendi. Bu bulgular, rapamisinin hepatoprotektif potansiyeliyle birlikte bağırsak-karaciğer ekseni üzerinden de etkili olabileceğini ortaya koymaktadır. Ancak bağırsak mikrobiyotasına yönelik etkiler sınırlı düzeyde kaldığı tespit edildi. Bu nedenle, rapamisinin hepatotoksisite ve bakteriyel translokasyon üzerindeki etkileri umut verici olmakla birlikte, bu etkinin sınırlı, doza ve/veya süreye ya da uygulama protokolüne bağlı olarak değişebileceği değerlendirildi. Konunun daha kapsamlı ve uzun süreli çalışmalarla desteklenmesi gerekmektedir.