Bazı yeni hidrazon türevlerinin sentezi, anti-alzheimer aktivitelerinin araştırılması ve moleküler modelleme çalışmaları

Alzheimer hastalığı (AH) tedavisi için çoklu enzim hedeflerine yönelik olarak tasarlanan, AChE, MAO-A ve MAO-B inhibitörü etki göstermesi beklenen, (2-florofenil)piperazin yapısı içeren piridazinonların sentezi ve biyolojik değerlendirmesinin yapıldığı bu tez kapsamında 12 bileşiğin sentezinin yapılması amaçlanmıştır. Sentezlere hazır alınan 3,6-dikloropiridazin ile 2-florofenilpiperazinin reaksiyonuyla başlanmıştır. Elde edilen 3-kloro-6-[4-(2-florofenil)piperazin-1-il]piridazin molekülü glasiyel asetik asit içerisinde hidroliz edilerek 6-[4-(2-florofenil)piperazin-1-il]-3(2H)-piridazinon bileşiğine ulaşılmıştır. Sonrasında etil bromoasetatla muamelesinden ester türevine, bir sonraki basamakta da hidrazinhidratla reaksiyonundan son basamakta olan 6-[4-(2-florofenil)piperazin-1-il]-3(2H)-piridazinon-2-ilasetohidrazit bileşiğine ulaşılmıştır. Sonuç bileşikleri ise sübstitüe veya nonsübstitüe benzaldehitler ile asetohidrazit molekülünün reaksiyonuyla elde edilmiştir. Elde edilen bileşiklerin erime noktası tayinleri yapılmış, verimleri belirlenmiş, bileşiklerin yapıları 1H-NMR, 13C-NMR ve HRMS gibi çeşitli spektroskopik yöntemleriyle kanıtlanmıştır. AChE enzim inhibisyonu Ellman metodu ile tayin edilmiş, fakat bileşiklerin hiçbiri belirgin enzim inhibitörü aktivite göstermemiştir. Bileşiklerin rekombinant insan MAO-A ve MAO-B inhibitör aktiviteleri, sırasıyla kinuramin (0.06 mM) ve benzilamin (0.3 mM) kullanılarak test edilmiştir. T6'nın 0.013 µM IC50 değeri ile en güçlü MAO-B inhibitörü olduğu ve bunu 0.039 µM IC50 değeri ile T3 bileşiğinin takip ettiği bulunmuştur. MAO-B için inhibe edici güç, meta bromo sübstitüsyonu (T6) ile para bromo sübstitüsyonundan (T7) daha fazla artmıştır. T6 ve T3, 1.57 ve 4.19 µM'lık IC50 değerleri ile MAO-A'yı etkili bir şekilde inhibe etmiştir. MAO bağlama bölgeleri ile moleküler yerleştirme simülasyonları, MAO-B ile T6 ve T3 için MAO-A'ya göre daha yüksek yerleştirme skorları vermiştir. Sonuç: Bu sonuçlar, T3 ve T6'nın MAO-B'nin seçici, geri dönüşümlü ve yarışmalı inhibitörleri olduğunu ve AH gibi nörodejeneratif bozuklukların tedavisi için öncü adaylar olarak düşünülebileceğini göstermiştir.