Bdnf'nin NLRP3 inflamazomu ve NLRP3 aracılı piroptoz üzerine etkisinin incelenmesi

İnflamazomlar, patojenle ilişkili moleküler yapılar (PAMP) ya da hasarlanma ile ilişkili moleküler yapılar (DAMP) gibi çeşitli uyarılarla aktive olan ve doğuştan gelen bağışıklık yanıtında önemli bir rol oynayan multiprotein komplekslerdir. NOD-benzeri reseptör ailesi pirin domain içeren protein 3 (NLRP3) inflamazomu aktive olduğunda kaspaz-1 aracılığıyla interlökin-1β (IL-1β) ve interlökin-18 (IL-18) gibi sitokinlerin salınımı gerçekleşmektedir. NLRP3 inflamazomu aktive olduğunda hücre ölümü de gerçekleştiğinden, inflamazom aktivasyonunun regülasyonu ve inhibisyonu inflamasyonla ilişkili hastalıkların tedavisinde ve önlenmesinde faydalı bir yol olarak ortaya çıkmaktadır. Bu nedenle, inflamasyonun azaltılmasında immünomodülatör terapötik endojen moleküllere oldukça ihtiyaç vardır. İmmünomodülatör etkilere sahip bir nörotrofin olan beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF), aşırı inflamasyonu baskılamak için çekici bir adaydır. Ancak, BDNF'nin NLRP3 inflamazomu ve NLRP3 inflamazomunun neden olduğu inflamatuar hücre ölüm türü olan piroptozu nasıl etkilediği henüz araştırılmamıştır. Bu çalışmada, BDNF'nin NLRP3 inflamazom aktivasyonu, gasdermin D (GSDMD)-aracılı piroptotik hücre ölümü ve bu yolağın negatif düzenleyicileri üzerine etkisinin incelenmesi amaçlanmıştır. In vivo modelde, Bdnf (+/+) ve Bdnf (+/-) farelerde lipopolisakkarit (LPS) ve Nigerisin (Nig) uygulanarak NLRP3 inflamazom aktivasyonu sağlandı. NLRP3 inflamazom aktivasyonunun sonunda, serum örneklerinde BDNF, IL-1β ve IL-18 seviyeleri ELISA yöntemiyle, hipokampüs, korteks, karaciğer, epididimal yağ ve kas dokusu örneklerinde ise NLRP3 inflamazom yolağı ve bu yolağın negatif düzenleyicileri ile ilişkili proteinlerin seviyeleri Western blot yöntemiyle belirlendi. BDNF eksikliğinin nükleer faktör kappa B (NF-κB) inhibisyonu yoluyla NLRP3 inflamazomu ile ilişkili proteinlerin seviyelerini arttırdığı, IL-1β ve IL-18 salınımını ve piroptotik hücre ölümünü uyardığı ortaya koyuldu. Ayrıca, BDNF eksikliğinin NLRP3 inflamazom aktivasyonunun ve piroptozun inhibisyonunda önemli yollar olan otofajiyi, otofagozom oluşumunu ve plazma membran onarımını inhibe ettiği gösterildi. Sonuç olarak, BDNF eksikliği inflamazom aktivasyonunun ve GSDMD-aracılı piroptozun artmasına neden olmaktadır.