Bifenotipik akut lösemi hastalarının genetik karakterizasyonu

Akut lösemi gelişiminde merkezi bir rol oynayan yapısal kromozomal değişiklikler, DNA kopya sayısı değişiklikleri ve mutasyonlar ile ilişkili olarak tanımlanan birçok alt tip bulunmaktadır. Günümüzde, genomik araştırmaların ilerlemesiyle lösemilerde yeni genetik alt gruplar belirlenmiştir. Bifenotipik akut lösemiler (MPAL), blastların hem lenfoid hem de miyeloid soy spesifik belirteçlerini birlikte ifade ettiği nadir bir lösemi türüdür. Bifenotipik akut lösemi hastalarının risk sınıflandırması, ALL ya da AML hastaları gibi, klinik ya da immünfenotipik özelliklere göre yapılmaktadır ancak hastalar hem genetik ve fenotipik olarak oldukça heterojendirler. Hastaların moleküler sınıflandırması yetersizdir ve kötü prognoz göstermektedirler. MPAL'leri sınıflandırmadaki zorluklar, terapötik sonuçlarla ilgili ileriye dönük olarak toplanan verilerin eksikliği ve nadir insidans oranı, hastalar için en iyi tedavi yaklaşımı konusunda belirsizliğe yol açmaktadır. Ayrıca son yıllarda olarak MPAL hastalarında hematopoetik hücrelerde soy değişiminden sorumlu transkripsiyon faktörlerinin anlatımlarında bozulmalar bildirilmektedir. Bu tez projesi kapsamında, MPAL hastaları özel bir genomik altyapıya sahiptir hipotezinden yola çıkarak, 46 çocukluk çağı MPAL olgusunun kemik iliği örneklerinde PZR, qPZR, Sanger dizileme yaklaşımları ve enformatik analizler kullanarak aday gen varyasyonları araştırılmıştır. Saptanan varyasyonların hastaların klinik parametreleri ile ilişkisi araştırılmıştır. Çocukluk çağı MPAL hastaların %39'unda (18/46) IKZF1, DUX4r, ZNF384r, t(9;22) ve t(12;21) genlerinden en az birinde varyasyon saptanmıştır. IKZF1 ve t(9;22) varyasyonların sağkalım üzerine kötü etkisi belirlenirken, DUX4r, ZNF384r varyasyonları orta risk/standart risk belirteçleri olarak saptanmıştır. Soy değişimi sürecinde kritik öneme sahip olan genlerin anlatımları incelendiğinde, MPAL alt fenotiplerine spesifik bir anlatım görülmemekle beraber MPAL hastalarının sahip oldukları varyasyonların doğrudan ya da dolaylı mekanizmalar ile gen anlatımlarını etkilediği ve değiştirdiği gösterilmiştir. MPAL hastalarında gerçekleştirilmiş çalışma sayısı yok denecek kadar azdır. Bu tez projesinde elde edilen verilerin büyük kısmı ilk defa ortaya çıkartılmış özgün verilerdir ve gen varyasyonlarının sıklığı ve birlikte görülmeleri bakımlarından BCP-ALL den farklılıklar görülmüştür. Bu çalışma, İstanbul Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Birimi tarafından desteklenmiştir. Proje No:36661