Identification of RNA-based biomarkers associated with manic episodes and lithium response in bipolar disorder

Bipolar bozukluk (BB), başlıca ruhsal bozukluklarından biridir. Bipolar bozukluk olan nöropsikiyatrik hastalığa yakalanmış kişiler, depresyon ve mani dönemleri geçirirler. BB, bireylerin hayatlarını anlamlı oranda olumsuz etkileyen ruhsal bozuklukları arasında en üst sıralarda yer almaktadır. Sürekli takip ve ilaç tedavisi gerektiren, ömür boyu süren bir hastalıktır. Psikotik davranışlardan intihar düşüncesine kadar değişik spektrumlarda görülen bu hastalık, hasta ve aileleri için bir yüktür. Bipolar bozukluğun multifaktöriyel kökenli olduğu bilinmesine rağmen, şimdiye kadar yapılan çalışmaların hiçbiri bu hastalığa neden olabilecek herhangi bir biyobelirteç belirleyememiştir. Bunun nedeni, bu hastalığın multifaktöriyel olmasıdır, hangi çevrede önemli bir katkıda bulunan faktördür. Bu nedenle, daha 'örnek arayan' bir yaklaşımın yeni bulgulara yol açacağına inanıyoruz. Çalışmamızda 3 farklı biyolojik fenotip olan ; ötimik BB, manik BB ve lityum ile tedavi edilen BB örneklerini içeren BB veri setlerinden oluşan gen seti zenginleştirme analizi (GSZA) uyguladık. Uzun zamandan beri lityum, ruh hali dengeleyici işlevi gördüğü için BB tedavisinde "lider" ilaç olarak kullanılmaktadır. Bu nedenle, yapılan analizlere lityum tedavisi görmüş BB kohortları dahil edilmiştir. GSZA sonucunda 2 yeni model saptanmıştır. Model 1'de, spesifik genlerin ötimik BB ve lityumla tedavi edilen kohortlarda yukarı regüle edildiği, aynı genlerin manik BB kohortlarında ise aşağı regüle edildiği gözlenmiştir. Model 2'de ise tam tersi bir eğilim gözlenmiş yani; belirli genlerin başka bir listesi, ötimik BB'de ve lityumla tedavi edilen kohortlarda aşağı regüle edilirken, manik BB'de yukarı regüle edildiği bulunmuştur. Çalışmamızın getirdiği yeniliklerden birisi genetik seti zenginleştirme analizlerinden yararlanılarak kendi özel gen setlerimizi geliştirmemizdir. Gen setleri, tüm 3 tip BB veri seti üzerinde diferansiyel gen ekspresyonu (DGE) analizi yapıldıktan sonra oluşturulmuştur. Özel gen setleri kullanmanın avantajı, bunların farklı BB fenotiplerinde diferansiyel ekspresyonu temsil eden genler olması ve bu nedenle biyolojik olarak BB ile ilgili olmalarıdır. Çeşitli veri tabanlarında, toplumda görülen gen setlerini hakkında çeşitli bilgiler olmakla birlikte, BB hakkında çok az sayıda gen seti bilgisi vardır. Bu nedenle, özel gen setleri hastalık hakkında bilgi edinmede diğer yöntemlere göre daha uygun ve spesifiktir. Çalışmamızda çekirdekle zenginleştirilmiş genleri ayırıp, ileri aşamada kat değişim grafiklerini çizmek ve parametrik olmayan testler gibi testler yaptık. Bu sonuçların ışığında, bipolar bozuklukta manik epizotlar ve lityum yanıtı ile ilişkili varsayılan biyobelirteçler olduğunu savunuyoruz. Bu kalıpların, bipolar bozukluğu doğru bir şekilde teşhis edebileceği, bir hastanın lityuma yanıt verip vermediğini gösterebileceği ve yaklaşmakta olan bir manik atağı tahmin edebileceği hipotezini ortaya koyduk. Bu nedenle, tanımlayıcı paternle bağlantılı genlerin biyobelirteçler olarak varsayılabileceğini öneriyoruz. Çalışmamızda aynı zamanda biyolojik analizler yapıp, varsayılan biyobelirteçler konusunda literatür taraması yaptık. İnflamasyonun, BB'da patojenitenin altında yatan potansiyel bir neden olduğunu bulduk. BB hastalarında, özellikle farklı ruh halleri arasında inflamasyon mekanizmasının bozulduğunu ve bu hastalığı tedavi etmek için inflamasyon sisteminin de hedeflenmesi gerektiğini varsayıyoruz. Ana sitokinlerden biri olan TNFα ; ADAMTS9, IL-1B ve STC1'den oluşan 3 farklı biyobelirteçimizle farklı ara yollarla bağlantılı olduğu ve enflamatuar yollarda herhangi bir bozulmanın, TNFα ve biyobelirteç seviyelerindeki değişikliklerden dolayı olabileceğinin altını çiziyoruz. Klinik uygulamalarda biyobelirteçleri içeren daha ileri çalışmaların ve detaylı araştırmaların yapılmasının hatalı tedavi sorunu önlemeye, tedavi sürecini kısaltmaya, hastanın ruhsal durumunu tanımlamada ve ilaç seçiminde yardımcı olmasını umuyoruz. Genel olarak, klinisyenlerin tedaviyi her hastanın özel profiline göre uyarlamasına yardımcı olacak ve daha kişiselleştirilmiş bir tedavi stratejisi tasarlamayı kolaylaştıracaktır.