Development of a series of 5-substituted 6-fluoro indole derivatives and evaluation of their biological activity

Bu çalışmanın amacı, bir kistik fibrozis transmembran regülatör proteini (CFTR) olarak onaylanmış Tezacaftor molekülüne benzer yapıda tasarlanmış, bir seri 5- sübstitüe 6-floro indol türevlerinin CFTR bağlanma aktivitelerini tahmin etmek için kantitatif bir yapı aktivite ilişkisi (QSAR) modelinin geliştirilmesidir. Ayrıca, bu moleküller için sentez yolları araştırılmış ve CFTR ile kanser arasındaki olası ilişkisi nedeniyle antiproliferatif aktivitelerinin değerlendirilmesi de amaçlanmıştır. En küçük kareler yöntemi (KPLS) analiz metodu kullanılarak tahmine dayalı bir QSAR modeli geliştirilmiş; R2=0.8865, Q2= 0.7142 ve Kök Ortalama Kare Hatası (RMSE) = 0.3985 istatistiksel sonuçları elde edilmiştir. Test edilen on beş 5- sübstitüe 6-floro indol türevlerden gelecek vadeden pEC50 değerleri (4.79-5.11) elde edilmiştir. Sentezde çeşitli sülfonil klorür, aldehit, izosiyanat ve izotiyosiyanatların 2-(1-(benziloksi)-2-metilpropan-2-il)-6-floro-5-amino-1H-indol-5-amin ile birleştirilerek sülfonamid, sekonder amin, üre ve tiyoüre türevleri oluşturulması hedeflenmistir. Sentezlenen bileşiklerin yapıları ise; 1H-NMR, 13C APT-NMR, COSY-NMR, HSQC-NMR ve HPLC-UV-MS analizleri ile aydınlatılmıştır. In-vitro antikanser aktivite ve sitotoksite çalışmaları, yumurtalık OVSAHO ve OVCAR-3 kanser hücreleri üzerinde NCI-sülforodamin B yöntemi kullanarak değerlendirilmiştir. Sentezlenen 5- sübstitüe 6-floro indol türevleri herhangi bir sitotoksisite göstermemiştir. Anahtar kelimeler: QSAR, kistik fibroz, CFTR modülatörleri, kanser, indol, tezacaftor