A molecular dynamics analysis: Effect of colchicine on the activation of caspase-1

Kaspaz-1 enzimi aspartik asit birimine özel sistein proteaz ailesinin bir üyesidir. Günümüzde inflamasyon sürecinde kaspaz-1 enzimi çalışmalarının artmasından dolayı, bu enzim kendisiyle ilişkilendirilen hastalıkları önlemek amacıyla önemli bir ilaç hedefi haline gelmiştir. Ailevi Akdeniz Ateşi ve gut artriti hastalıklarında kullanılan yaygın bir ilaç olan kolşisinin mekanizması tam olarak bilinmemekle birlikte kaspaz-1 enziminin aktivasyonunu engellediği düşünülmektedir. Prokaspaz-1 infalamazomda oligomerizasyonla kendiliğinden aktive olur. Bazı çalışmalar kaspaz-1'in dimer-dimer arayüzünde bir hidrojen bağ ağıyla allosterik regülasyona sahip olduğunu ve aktif ve allosterik kısımlarındaki inhibitörlerinin kontrolünde olan en az iki konformasyonel hali olduğunu gösterir. Bu çalışmada kolşisin ilacı prokaspaz-1 enziminin dimer-dimer ara yüzüne bağlanmıştır. Moleküler Dinamik simülasyonları yardımıyla, kolşisin bağlanmadan önce ve sonra, amino asit çiftleri arasındaki mesafe ve uyum değişimleri hesaplanmıştır. Kolşisinin dimer-dimer ara yüzüne bağlanmasından sonra enzimin aktif bölgesinde yapısal değişiklikler gözlemlendiği için, kolşisinin kaspaz-1 enzimi üzerindeki inhibitör etkisinin bu allosterik düzenleme aracılığıyla gerçekleşiyor olabileceği kanısına varılmıştır. Bu netice gelecekteki ilaç tasarımı ve keşifleri için bir kılavuz olabilir.