Causality analysis in biological networks

Sistem biyolojisi son birkaç on yılda şekillenmiş, ve kanser gibi karmaşık hastalıklara çözüm vadeden bir alandır. Sistem hakkında (daha spesifik olarak hücresel ağlar hakkında) bir kavrayış geliştirebilmek için şu dört temel alanda calışmalar yapmak gerekir: sistem hakkında bilgi toplamak için deneysel ve hesapsal metotlar, bilgiyi göstermek için matematiksel modeller, model hakkındaki sorulara cevap bulan analiz yöntemleri, ve bütün bunlar üzerinde çalışmamıza yardımcı olacak yazılım araçları. Bu tezde, bahsedilen bütün alanlarla ilgili yeni yaklaşımlar sunuyoruz.Bu tezde, pozitif ve negatif etkili yolaklar, akışyukarı ve akışaşağı ilişkiler, ve süreç çizgelerinde uzaklık gibi terimler ve kavramlar tanımlıyoruz. Komşuluk, ilgilenilen ağlar, ve ortak hedef ve ortak düzenleyiciler gibi biyolojik açıdan ilginç sorulara cevap üretecek, çizge üzerinde fonksiyonel ilişkiler arayan algoritmalar öneriyoruz.Buna ek olarak, BioPAX çizgelerini görselleyen ve analiz eden ChiBE isimli yazılımı sunuyoruz. Bu yazılım, BioPAX çizgelerini çizilebilir süreç çizgelerine çeviriyor ve yukarıda bahsi geçen algoritmaları sağlıyor. ChiBE kullanıcıları Pathway Commons veritabanını sorgulayabiliyor ve kendi ilgilendikleri süreçlere odaklı çizge parçaları üretebiliyorlar.Ayrıca PATIKAmad isimli bir mikrodizi veri analiz yazılımı geliştirdik, ve mikrodizilerle biyolojik ağları entegre edecek şekilde ChiBE ve PATIKAweb yazılım araçlarında kullandık. PATIKAmad sayesinde bu araçlar mikrodizi değerlerini molekül düğümleri üzerinde gösterebiliyor ve ağ üstündeki ifadeler arasındaki bağlantıları açıklama potansiyeline sahip sonuçsal yolakları ortaya çıkarabiliyor. Sonuçsal yolakların analizi, modellenen biyolojik ağ üzerinde yazılım ilişkilerinin de modellenmiş olmasına dayanır. Fakat yazılım ilişkileri biyolojik ağ veritabanlarında olması gerekenin çok altında bulunmaktadır. Bunun temel nedeni literatürde bu konuda görece daha az bilgi bulunmasıdır.Son olarak, veritabanlarındaki eksik yazılım bilgisini tamamlama potansiyeline sahip, yazılım faktörlerinin modülatörlerini tahmin eden ve sınıflayan bir yöntem öneriyoruz. Bu yöntem çok sayıda mikrodizi verisini kullanarak modulatör - faktör - hedef gen üçlüleri arasında modülasyon ilişkisi arıyor. Modulatör adaylarını yazılım faktörünün etkileştiği bilinen proteinler arasından seçiyoruz ve hedef genin ifadesinin faktör ve modülatör arasındaki etkileşimden etkilenmesini bekliyoruz. Gözlenen etki şekline göre modülatörleri ayrıca sınıflandırıyoruz. Metodumuzu Androjen Reseptörü üzerinde denediğimiz zaman görüyoruz ki yüksek puanlı modülatörler literatürdeki başka kanıtlarla da destekleniyor. Bu araştırmada gözlediğimiz diğer bir olgu ise modülatörlerin etkisinin ve sınıfının çoğunlukla hedef gene göre farklılık göstermesidir. Halbuki literatürdeki çalışmalar modülatörleri genellikle hedef genden bağımsız tek tip etkiye göre (aktifleştirici ve engelleyici) sınıflandırmaya çalışıyor.