Mathematical modeling of circadian clock

Biyolojik saat, belirli protein ve bu proteinlerin mRNA'larinin ortalama 24 saat suren periyodik salınımlar yapmasıdır. PERIOD 1-2 (PER 1-2) ve CRYPTOCHROME 1-2 (CRY1-2) proteinleri memelilerde bulunan sistemin ana proteinleridir. Biyolojik saat tek hücrelilerden memelilere kadar cok ceşitli canlı gruplarında bulunur. Bu çalışmada, biyolojik saat mekanizmasini detaylı bir şekilde modelledik. Ayrica bu model, biyolojik saat mekanizması üzerinde yapılan genetik değişiklikleri tahmin etme kapasitesine sahiptir. Modelde protein ve mRNA konsantrasyonları, birinci dereceden denklemlerle tanımlanmaktadır. Bu denklemler GAMS adı verilen, ve ozellikle endüstri mühendisliği alanında yayginca kullanilan bir program tarafindan çözülmüştür.Tezin ilk kısmında, yukarıda bahsedilen denklemleri, dikey düzenleme adı verilen ozel bir metodla çözdük. Bu denklemler literatürde bulunan gerçek zamanlı PCR bilgilerine gore optimize edildi. Bu sekilde, mRNA ve protein konsantrasyonlarını temsil eden bu denklemlerin konsantrasyon profilleri, gerçek değerlere yaklaştırıldı.Tezin ikinci kısmında, belirli genleri devre dışı bırakarak, o genlerin üretiminden sorumlu oldugu proteinlerin sistem uzerindeki tekil etkilerini inceledik. Bunu sağlayabilmek icin, bu genleri, ve uretikleri mRNA ve proteinleri sembolize eden denklemleri sistemden silip, geride kalan butun sistemi, optimizasyon kısmında elde ettigimiz verilerle beraber simüle ettik. Sistemdeki her gen icin bu prosedür yapıldı, ve model sonucları gercek zamanlı PCR datalarıyla karşılatırıldığında, modelin büyük ölcüde genetik degisiklikleri tahmin edebildiği gorüldü.Son olarak sistem uzerinde gen dozajı denen, ve genlerin çalışma hızını degiştirerek, bu degisimin sistem üzerindeki etkisini inceleyen bir metod uygulandı. Per1, Per2, Cry1 ve Cry2 genlerine uygulanan bu metodla, bu genlerin calışma hızının sistem uzerinde büyük etkileri olduğu görüldü.Sonuç olarak bu çalismada, gercek zamanlı PCR verilerini kullanarak, biyolojik olarak tutarlı, tahmin gücü yüksek bir biyolojik saat modellemesi yaptık. Biyolojik saat mekanizmasiyla ilgili olan butun genleri sisteme ekledik. Bu çalışmanın alana yaptığı en onemli katkı, optimizasyon yonteminin biyolojik saat modeline uygulanmasıdır.