BRCA:Cohort-vs-TCGA: a webtool for comprehensive exploration and comparison of mutational landscape of breast cancer cohorts with TCGA-BRCA

Çevrimiçi araçları kullanarak bağımsız meme kanseri (BRCA) kohortları arasındaki mutasyonel farklılıkların kapsamlı ve istatistiksel bir şekilde karşılaştırılması, somatik etkileşimlerin ve mutasyon imzalarının çeşitliliği konusundaki anlayışımızı geliştirmemize yardımcı olabilir. Bu tezde, bir meme kanseri kohortu ile TCGA-BRCA kohortu arasındaki mutasyonel karşılaştırma analizlerini araştırmacılar için erişilebilir kılan BRCA:Cohort-vs-TCGA adlı bir web aracı geliştirdim. BRCA:Cohort-vs-TCGA uygulaması, mutasyonel imza belirleme ve karşılaştırma, diferansiyel mutasyona uğramış gen ve yolak belirleme ve karşılaştırma, kansere neden olan gen tanımlama, ve somatik etkileşim tanımlama ve karşılaştırma yapmak için modüller içerir. Literatürde benzer amaçlarla oluşturulan uygulamalardan BRCA:Cohort-vs-TCGA karşılaştırmalı, istatistiksel ve imza ile ilgili özellikleri nedeniyle üstündür. Gustave Roussy Enstitüsü (IGR) metastatik meme kanseri kohortunu TCGA-BRCA kohortuyla karşılaştırmak için BRCA:Cohort-vs-TCGA uygulandığında, reaktif oksijen türleri kaynaklı olan, SBS17b ile benzer, ve yazarların orijinal analizinde gözden kaçan yeni bir mutasyonel imza tespit edildi. İlginç bir şekilde, SBS17b'nin katkısı, HER+ ve HR+ numunelerine kıyasla TNBC numunelerinde önemli ölçüde daha yüksekti. Diferansiyel olarak mutasyona uğramış gen analizi sonucunda, ESR1, FSIP2, ARMCX4 ve MALRD4 olmak üzere dört genin metastatik örneklere özgü olduğu bulgulandı. Bunlardan son ikisi BRCA:Cohort-vs-TCGA tarafından yapılan analizlere özeldi. Diferansiyel olarak mutasyona uğramış yolak analizi ise, DNA hasarı ile ilgili yolakların, NRF2 ve WNT yolağının diferansiyel mutasyonuna işaret etti. Yolak temelli analiz bu teze özgü olmakla beraber ne IGR kohortunun orijinal analizi ne de başkaları tarafından denenmiştir. Hipermutatör numunelerin analizlerindeki etkisi iyi belgelenmiş olup bu numunelerin içerdiği birçok passenger mutasyonların sonucu olduğu düşünülmektedir. Hipermutatör numunelerin çıkarılmasından sonra IGR kohortunun yeniden analizi farklı sonuçlar verdi. Örneğin, hipermutatör numunelerde çok sayıda bulunması nedeniyle ARMCX4'ün artık farklı şekilde mutasyona uğramadığı bulgulandı.. Diferansiyel olarak mutasyona uğramış yolakların yeniden analizi, tümü birden küçük olasılık oranına sahip olan Mismatch Repair - Core, LIN37 bağımsız P53 Hedefleri ve U5 olmak üzere üç yeni yolağın bulunmasıyla sonuçlandı. Bununla birlikte, bu sonuçlar, TCGA-BRCA kohortunda hipermutatörlerin varlığından etkilenmiş olabilir. İkinci vaka çalışmasında, kullanıcı tarafından seçilen bir gen, yani CHRNA5 ve TP53, için çıkarılan somatik etkileşimlerin, genleri önceliklendirmek ve filtrelemek için nasıl kullanılabileceğini gösterdim. Bu, CHRNA5 ve TP53'e karşı siRNA'a maruz bırakılan MCF7 hücrelerinin diferansiyel ekspresyon profilleri ile somatik etkileşimleri birleştirerek yapıldı. Buna göre, BRCA:Cohort-vs-TCGA, özel genlerin somatik etkileşimleriyle diğer yüksek verimli verisetlerini anlamdırmaya yardımcı olabilir