Targeting mirna-protein regulatory networks to enhance chemotherapy response in BRCA1-mutated tnbcs

Meme kanseri dünya çapında en sıklıkla görülmekte olan 2. kanser türü ve kadınlarda kanser kaynaklı ölümlerin ilk sırasında yer almaktadır. Triple-negatif meme kanseri (TNMK) meme kanseri alt-grupları arasındaki en agresif türdür. BRCA1 geni mutasyonlu TNMK hastaları Cisplatin gibi DNA çapraz bağlayıcı ilaçlarına başlangıçta iyi cevap verselerde, hastaların çoğunda zamanla direnç gelişir ve direnç kaynaklı ölüm görülür. Bu nedenle, bu hastalarda kemotrapi cevabını iyileştirerek hastaların sağkalımını arttırmak elzemdir. mikroRNAlar (miRNAs), kanserde; proliferasyon, apoptoz, invazyon ve ilaç direncinin düzenlenmesinde aktif rol alırlar. Ancak, TNMK'de, mikroRNA-protein etkileşimlerinin bir ağ şeklinde düzenlenerek kemoterapi cevabındaki rolü bugüne kadar gösterilmemiştir. Bu nedenle, bu tezde, BRCA1 geni mutasyonlu hastaların kemoterapi direnç/hassasiyetini kontrol eden miRNAlar ve miRNA-protein etkileşim ağlarının bulunması hedeflenmiştir. Çalışmalarımıza BRCA1 geni mutasyonlu TNMK hücre hatlarının olmayanlara göre Cisplatine daha sensitif olduğunu göstererek başladık. Sonrasında, sonradan kazanılan Cisplatine dirençli hücre hattı modeli geliştirip, bu hücre hatlarını yeni nesil dizileme yöntemleri (miR-Seq ve RNA-Seq) ile sekanslatarak, p53 sinyal yolağının Cisplatin direncini düzenlediğini gösterdik. Buna ek olarak, birçok deneysel kaynaktan elde edilen omik verileri kullanan Ingenuity Yolak Analizi (IYA) programını kullanarak, Cisplatin direncinde rol oynayan miRNA-mRNA etkileşimlerini ilk kez bir ağ şeklinde göstermiş bulunmaktayız. İlginç bir şekilde, p53 proteini etrafında merkezi bir öneme sahip ağ motiflerinin varlığını tespit ettik. Meme kanserinde miR-455 ailesinin Cisplatin dirençli hücrelerde ilaca hassasiyet sağladığını da ilk kez gösterdik. Sonuç olarak, bu çalışma BRCA1 geni mutasyonlu hastalarda, miRNAlar ve hedeflerinin düzenlenerek, ilaca karşı tekrar hassasiyet sağlandığı bir tedavi seçeneği olma potansiyeli taşımaktadır.