Structure based drug design against c-Rel transcription factor

NF-?B sinyal iletim yolağı bağışıklık ve enflamasyon tepkileri, embriyonik gelişim süreçleri, hücresel gelişim ve apoptoz gibi birçok fizyolojik süreçte önemli rol oynar. NF-?B yolağının ve NF-?B aktivitesini kontrol eden diğer yolakların fonksiyonlarının bozulması kanser oluşumunda ve yayılmasında, kardiyovasküler ve bağışıklık sistemi hastalıklarında görülen ortak bir özelliktir. c-Rel, NF-?B transkripsiyon faktörü ailesinin bir üyesidir ve c-Rel proto-onkogeninin hücre kültürlerinin kötücül şekilde transformasyonunu sağlayan tek NF-?B ailesi üyesi olduğu gösterilmiştir. Transkripsiyon faktörün DNA üzerindeki hedef bölgeleri bağlanmasını engelleme amaçlı NF-?B sinyal yolağının bloke edilmesi üzerine çok çeşitli çalışmalar yapılmaktadır. Bu çalışmada bu açıdan ziyade, NF-?B sinyalinin sonlanması üzerine yoğunlaşıyoruz. DNA dan ayırarak NF-?B etkisinin engellemesi üzerine yeni bir yol öneriyoruz. Bu çalışma için c-Rel seçildi, çünkü c-Rel NF-?B ailesi içinde en özelleşmiş üye ve c-Rel etkisinin sonlandırılması aile içerisinde en az istenmeyen yan etkilere yol açacaktır. İlk olarak, insan c-Rel proteinin yapısı homoloji modelleme sunucusu ile tahmin edildi. Gaussian Network Model kullanılarak c-Rel in DNA dan kopmasına yol açacak kritik amino asitler belirlendi. Bu amino asitler ilacın etkileşim yeri olarak kabul edildi ve bu kısım kullanılarak c-Rel e karşı ilaç tarama gerçekleştirildi. En iyi skor veren moleküllerin bağlanma afinitelerini daha da arttırmak için moleküler modifikasyonlar uygulandı. Belirlenen potansiyel ilaç molekülleri c-Rel e karşı özgüllüğü test etmek için daha sonra diğer NF-?B proteinlerine yanaştırıldı.