A transferable coarse-grained model for peptides that display environment driven conformational transition

Proteinlerin yapıları ve dinamikleri, fonksiyonları ile güçlü bir şekilde bağlıdır. Bu biyomoleküllerin dinamiğini ve dolayısıyla fonksiyonlarını incelemek amacıyla, deneysel ve diğer teorik yaklaşımların yanında moleküler dinamik güçlü bir araç olarak kullanılabilir. Ancak, MD simülasyonları sistem boyutu ve simülasyon zamanı ile sınırlıdır. Doğal yapıya katlanma ya da kümelenme gibi süreçler mikrosaniye-saniye ölçeğinde gerçekleşmekte olup, MD simülasyonlarının bu ölçeklere erişimi mümkün değildir. Zaman ve boyut ölçeğindeki kısıtlamaları aşmak için düşük-çözünürlüklü modeller alternatif bir teknik olarak kullanılmaktadır. Düşük-çözünürlüklü modeller bahse konu olduğunda, modelin aktarılabilirliği en önemli konulardan biridir. Şu an var olan düşük-çözünürlüklü modellerin çoğunda sistemin faz uzayındaki tek bir nokta kullanılarak parametreler üretilir. Bu hal değiştirildiğinde (farklı bir sıcaklık, konsanstrasyon, konformasyon değişikliği ya da kümelenme) modelin geçerliliği sorgulanır hale gelmekte ve dolayısıyla kullanılmadan önce dikkatli bir şekilde test edilmesi gerekmektedir. Bu tezde, biz katlanma, kümelenme ve ayrıca hidrofobik/hidrofilik arayüzlerde gözlemlenen ayrışma süreçlerini taklit edebilen, aktarılabilir düşük çözünürlüklü bir model hazırladık. Bu amaçla lösin ve lizinlerden meydana gelmiş (LKKLLKLLKKLLKL dizilimine sahip) model bir sentetik peptit kullandık. Bu LK peptidi, bünyesinde alfa sarmalını oluşturduğu durumlarda açığa çıkacak ikincil amfifilik karakter barındırır şekilde tasarlanmıştır. Önceki çalışmalar LK peptidinin çözelti içerisinde farklı ikincil yapıları (alfa-sarmalı, beta-saçtokası ve benzerleri) da barındırdığını açığa çıkarmakla beraber, bu yapılardan hiçbirinin konformasyon faz uzayını domine edemediğine karar vermiştir. Öte yandan, makroskopik bir arayüzey (hava/su arayüzeyi) ya da moleküler bir arayüzeyin (komşu moleküller tarafından oluşturulan hidrofobik/hidrofilik arayüzeyler) varlığında alfa-sarmalı konformasyonu tüm diğer olası seçenekleri eleyerek ortamı domine etmektedir. Bizim modelimiz, örtülü su modeli olmakla beraber, peptit omurgası iki süperatomla temsil edilirken, yan gruplar ayrı süperatomlarla temsil edilmektedir. Bağlı etkileşimler vakum ve tetramer simülasyonlarından elde edilen Boltzmann dağılımlarına göre ayarlanmıştır. Modelde, bağlı olmayan etkileşimler arasında kilit rol oynayan üç ana etkileşim şunlardır: omurga hidrojen bağı, lizinlerden dolayı var olan elektrostatik etkileşimler ve suda ve hava/su arayüzeyinde etkili olan lösinler arası hidrofobik etkileşimler. Bu etkileşimlerin parametreleri, atomistik simülasyonlar sonucunda elde edilen yapısal referanslar kullanılarak üretilmiştir. Bu modelin doğrulaması için düşük-çözünürlüklü modelle elde edilen ve alfa-sarmalının su içerisinde çekilmesi, hava/su arayüzeyine tutunması ve katlanması ve son olarak LK peptidinin su içerisinde kümelenmesi çalışmalarından elde edilen ortalama kuvvet eğrileri atomistik verilerle karşılaştırılmıştır. Bu sayede, aktarılabilir düşük çözünürlüklü modelimiz tek bir parametre seti kullanarak üç farklı durumda peptit davranışını başarılı bir biçimde temsil edebilmektedir.