Computational determination of potential CK2 inhibitors

Protein kinaz CK2 (kazein kinaz II), hücrenin hayatta kalmasını desteklemedeki fizyolojik rolü ve birçok kanser hücresindeki düzensizliği nedeniyle son yıllarda kimyasal inhibitörlerin gelişimi için önemli bir fizyopatolojik hedef olmuştur. Klinik çalışmalarında bir CK2 inhibitörü olan Silmitasertib olarak da bilinen (5-(3chlorophenylamino) benzo[c][2,6] naphthyridine-8-carboxylic acid) CX-4945'e benzer etkili ilaç adayları geliştirmek için çok çaba sarf edilmiş olup klinik çalışmalarda faz 2 aşamasına geçirilen tek potansiyel CK2 inhibitörüdür. Tiyenobenzokarbazoller, piridokarbazollerin biyoizosteri nedeniyle çok yüksek biyolojik potensiyel sergilemelerine ve CK2 inhibitörleri olarak büyük potansiyele sahip olmalarına rağmen, aktiviteleri hesaplamalı veya deneysel olarak araştırılmamıştır. Bu çalışmada, tiyenobenzokarbazoller, CX-4945 ile yapısal benzerlik gösterdikleri için CK2 inhibitörleri olarak hesaplamalı araştırılmıştır. Tiyenobenzokarbazol türevlerinin CK2'ye bağlanma modelleri, hesaplama yöntemleri kullanılarak incelenmiştir. Çalışmanın ilk aşamasında, CX-4945'e kıyasla nispeten daha düşük docking skorlarına sahip olduğu bulunan 33 AK molekülünün bağlanma afinitelerini geliştirmek amacıyla seçilen bileşikler, hesaplamalı türevlendirme araçları kullanılarak yapısal olarak modifiye edildi. Bu yeni türevler CK2 aktif bölgesine kenetlenerek, geliştirilmiş afinitelere sahip inhibitör adayları tanımlandı. İkinci adımda, CK2 ve seçilen inhibitör adayları arasındaki potansiyel etkileşimler, dinamik ve çözülmüş bir ortamda moleküler dinamik simülasyonları kullanılarak araştırıldı. Sonuçlarımıza göre, tiyenobenzokarbazol türevi olan K93'ün, CK2 inhibitörü adayı olabileceği gözlemlenmiştir.