Patojenik ekson-1 Huntington fragment lif yapısı ve çekirdeklenmesi üzerine hesaplamalı bir çalışma

Huntington, Huntington (htt) proteinindeki poli glutamin (polyQ) diziliminin genişlemesiyle baǧlantılı genetik bir hastalıktır. PolyQ bloǧunun uzunluǧu 36'yı aştıǧında, htt proteininin N-terminal ekson-1 parçasının, hastaların beyinlerinde fibriller halinde bir araya geldiǧi bilinmektedir. Ekson-1'in fibrillere toplanma mekanizması ve fibrilin yapısal detayları hala tam olarak anlaşılamamıştır. En makul mekanizmalardan ikisi, N-terminal alani (httN T ) α-sarmal aracılı agregasyon ve membran aracılıǧıyla kümelenme olmaya devam etmektedir. Fiber içindeki ekson-1 parçasının yapısı httNT'den gelen bir amfifatik α sarmaldan, polyQ β-saç tokalarından oluşan kompakt bir çekirdekten ve uzatılmış bir prolin açısından zengin alandan (PRD) oluşur. Tersine, tek başına halde httNT vesolüsyondaki kısa polyQ alanları, özünde düzensiz bir karakter sergiler. Bu alanların düzensiz durumdan fiberdeki yapıya konformasyonel geçişini anlamak, önemli bir araştırma alanı olmaya devam etmektedir. Bu tez çalışması üç bölüm halinde düzenlenmiştir. üçüncü bölümde, moleküler dinamik simülasyonlarını kullanarak polyQ ikincil yapısının zincir uzunluǧu baǧımlılıǧını araştırıyoruz. Analizimiz, kısa moleküller tarafından tercih edilen α-sarmal yapıların, polyQ uzunluǧu arttıkça α ve β karakterli karışık yapılarla deǧiştirildiǧini göstermektedir. Dördüncü bölümde, deneysel bulgularla uyumlu bir model oluşturmak için fiber içindeki polyQ bloǧunun yapısını inceliyoruz. Hesaplamalı modelimiz, χ1 ve χ3 dihedral açılarının ilişkili davranışının, deneylerde gözlemlenen iki modlu χ1 daǧılımına yol açtıǧını gösteriyor. iki modlu χ açısı daǧılımı , ayrıca, polyQ bloǧundaki hidrojen baǧları yoluyla baǧlanan sterik fermuar motifinin ve yan zincir bloklarının oluşumu için esastır. Son olarak, bu modeli ekson-1 parçasına uygulayarak, lif yapısı içindeki sarmal bloǧun kararlılıǧını test ediyoruz. Beşinci bölümde, httNT bloǧunun bir zar ile etkileşimini ve bunun polyQ bloǧunun konformasyon ve kümelenmesi üzerindeki etkisini analiz ediyoruz. httNT parçasının tamamının zar içinde bir α-sarmal yapı benimsediǧini gözlemleniyor, ancak solüsyon içindekinin aksine kendi kendine birleşme gözlenmiyor. httNT tarafından gerçekleşen bu güçlü sabitleme, membran yüzeyinde artan bir polyQ blok konsantrasyonuna yol açıyor. β-tabaka ile polyQ tohumlarının sandviç modellerinin karşılaştırılması, sterik fermuar motifinin çekirdeklenmenin kümelemesi için anahtar olduǧunu gösteriyor.