Ağ motif araması yoluyla kanserde bağlama özgü sinyal yolu inşası

Hücre içi sinyal ağlarındaki anormal değişiklikler, birçok kanser türünde ortak özelliklerdir. Yine de karmaşık interaktomlar içindeki bağlama özgü etkileşimleri tanımlayarak sinyal ağlarını doğru bir şekilde temsil etmek, önemli bir zorluk olmaya devam etmektedir. Bu tezde, bağlama özgü ağları yeniden yapılandırmak ve klinik olarak önemli hedef proteinleri ve yolları belirlemek için önemli ağ motiflerini (karmaşık ağlarda tekrar eden modeller) araştırmaya odaklandık. Yeni yöntemimizde, referans yönlendirmeli bir interaktomda ileri besleme ve geri besleme döngüleri dahil olmak üzere bir dizi üç düğümlü kinaz aracılı alt ağı tarayarak bir motif analizi kullandık ve rastgele interaktomlara kıyasla varlıklarının önemini test ettik. Sonuç olarak, öne çıkan beş motif bulduk: pozitif kademeli, pozitif geri besleme döngüleri ve tutarlı tip-1, tutarlı tip-2 ve tutarsız tip-1 ileri besleme döngüleri (FFL'ler). Bu yöntemi kullanarak, 69 yumurtalık kanseri hastası için CPTAC'deki fosfoproteomik profillerini üç düğümlü motiflerle birleştirerek tümöre özgü ağlar oluşturduk. Karşılık gelen tümörde diferansiyel olarak eksprese edilmiş en az iki fosfoproteine sahip önemli motiflerin birleştirilmesi ve ardından spesifik olmayan kenarların filtrelenmesiyle hastaya özel nihai ağlar elde ettik. Bir tarafta hastaya özel ağlar ara düğümler içerirken; diğer tarafta, değiştirilmiş proteinler yollar arasındaki nedensel ilişkileri temsil etti. Hastaya özel ağlar arasındaki benzerliklerin tüm ikili karşılaştırması, ortalama olarak %30 düğüm ve %5 ağ motifi örtüşmesiyle sonuçlandı. Hasta gruplarını yumurtalık kanseri hücre dizileri ile hizalamak için denetimsiz bir yöntem kullandık ve hastanın hayatta kalması üzerinde önemli etkiler gösteren dört ilaç hedefinin mRNA ekspresyon profillerine dayalı kümeleme gerçekleştirdik. Sonuç olarak, kümeler içinde zenginleştirilmiş hedefler ve yollar belirledik ve bunları potansiyel ilaçlarla ilişkilendirerek her hasta kümesi için kişiselleştirilmiş terapötik seçenekler sağladık. Bu yaklaşım, kinaz inhibitörlerinin etkinliğinin klinik olarak ilgili bir bağlamda değerlendirilmesini kolaylaştırdı ve kişiselleştirilmiş ağ motif profillerini kullanarak kişiselleştirilmiş tedavi stratejileri geliştirmek için değerli bilgiler verdi.