Control of gene expression and cytoskeleton in migrating neurons during cerebral cortex development

Memeli serebral korteksi, uyarıcı glutamaterjik nöronlar ve inhibitör GABAerjik internöronları içeren altı fonksiyonel katmandan oluşur. Gelişim boyunca, uyarıcı glutamaterjik nöronlar, proliferatif ventiküler bölgeden yüzeysel marjinal bölgeye doğru "içten dışa" bir şekilde göç ederler. Nöron göçü sırasındaki arizalar nörogelişimsel ve psikiyatrik hastalıklara neden olur. Tezimin birinci kısmında, fare korteksinde, gelişim boyunca kontrol edilen Kif2a izoformlarının nöron fonksiyonu ve kortikal nöron göçü üzerindeki görevlerini araştırdım. Mikrotübül depolimerazı KIF2A, aksonal budanma ve nöral öncül hücre bölünmesinde önemli rolleri olan bir kinesin motor proteinidir. Ayrıca, Kif2a geninin alternatif kırpılması nöronlarda RNA'ya bağlanan proteinler (RNABP) tarafından dinamik bir şekilde kontrol edilir. Fakat her bir KIF2A alternatif izomorfunun memeli serebral korteks gelişimini düzenlemede nasıl bir işlev gördüğü bilinmemektedir. Bu çalışmada, KIF2A'nın primer korteks nöronlarında dendrit budanması için gerekli olduğunu ve alternatif kırpılan KIF2A izoformlarının hepsinin bu görevi yerine getirebildiğini gösterdim. İlginç bir şekilde, sadece iki Kif2a izoformunun gelişen korteksteki radyal nöron göçünü desteklediğini gösterdim. Son olarak, yakınlık etiketleme tabanlı bir yöntem (BioID) kullanarak tüm KIF2A izoformlarının protein etkileşim ortaklarını proteom çapında tanımladım ve bu etkileşimlerin potansiyel olarak her bir protein izoformunun işlevini nasıl etkileyebileceğini belirledim. Sonuçlarım, alternatif kırpılmanın önemini ve izoforma özgü fonksiyonu nasıl düzenlediğini anlamamıza ışık tutacaktır. Tezimin ikinci kısımda, gen ifadesi kontrolünün nöron göçü üzerine olan etkisini inceledim. Transkripsiyon faktörü Neurod2'nin (Neurogenic Differentiation 2) nöronların ilkel kortikal bölgenin en üst kısmına lokalize olmasını teşvik ederek, nöron göçünün terminal evresinde rolü olduğunu gösterdim. Sonuçlarım NEUROD2'nin son evre nöron göçünde yeni bir rolünü ortaya çıkarmıştır.