Kardiyovasküler ve bilişsel hastaliklar arasindaki etkileşim: vasküler bilişsel bozukluğun moleküler mekanizmalarinin çözümlenmesi

Vasküler bilişsel bozukluk (VKB), insan sağlığı için önemli etkileri olan giderek artan bir halk sağlığı sorunudur. VKB, yeterince incelenmemiş karmaşık bir hastalıktır; bu nedenle, bu çalışma kardiyovasküler (KVH) ve bilişsel hastalıklar (BH) arasındaki karmaşık moleküler etkileşimleri inceleyerek bu hastalığı anlamayı amaçlamaktadır. Bu tez, KVH ve BH ile ilgili protein-protein etkileşimi (PPE) ağları kurarak ve inceleyerek bu çapraz konuşmayı analiz eder. Etkileşim arayüzlerindeki alternatif protein konformasyonlarını ve mutasyonları analiz ederek, bu tez kinaz DYRK1A'daki (V165I, S337P ve D401G) üç mutasyonun APP ile etkileşimi yoluyla VKB için gerekli olabileceğini öne sürdü. Sonuçlarımız, kemokinle ilişkili ve stres tepkisiyle ilişkili yolların VKB'daki KBB düzensizliğiyle muhtemelen ilişkili olduğunu gösterdi. BRCA1 ile etkileşime giren mutant ve doğal tip VCP, XRCC4 ve LIG4 konformasyonları bulduk. Transkripsiyon faktörlerinin KVH-KB etkileşimi üzerindeki etkisinin analizi, JUN, CREB1, NFKB1, ESR1 ve NR3C1'in, ve NFKB1'in mutant konformasyonu (2O61 zincir B) ile NR3C1 yapısının doğal-tip konformasyonu (3H52 zincir B) arasındaki etkileşimin VKB'ye etkisi olduğunu göstermiştir. Hastalık etiketlerini makine öğrenimi modelleriyle kümeledik ve tahmin ettik. GUILD puanlarının ve ESM'lerin özellik olarak bir modeli hastalık etiketlerini tahmin etmek üzere eğitirken kritik öneme sahip olabileceğini bulduk. Kümeleme, önceki sonuçlarımızı destekledi ve ek olarak ve RhoGTPase Sinyalizasyonunun KVH-KB etkileşiminde ve VKB ilerlemesinde önemli bir rol oynayabileceğini gösterdi. Bu tez, biyobelirteçleri, PPE'ni (etkileşim kuran protein yapıları/konformasyonları) ve bilimsel ve tıbbi topluluklara fayda sağlayacak potansiyel terapötik hedefleri ortaya çıkardı. Ayrıca, VKB müdahalesi için yeni yaklaşımlar önermek amacıyla KVH ve KV'yi birbirine bağlayan yollar önerdi.