Interactions between CRY1 and CBS mediate bidirectional regulation of circadian clock function and metabolism

Sirkadiyen ritim; fizyoloji ve davranışları 24 saatlik ritme senkronize ederek kontrol eder. Vücuttaki fizyolojik olayların senkronizasyonu, bizi hastalıklardan korurken hali hazırda var olan problemlerin de üstesinden gelmemize yardımcı olur. Işıkla kontrol edilen ve beynin SCN (suprakiazmatik çekirdek) bölgesinde bulunan merkez saatin aksine, organlarda yer alan periferal saatler merkez saat ya da beslenme sinyalleri ile kontrol edilir. Gen anlatımı ve protein anlatımının biyolojik saat tarafından kontrolü alanında yapılan yoğun çalışmalara rağmen, bu çalışmalar metabolitlerin yüzde 50'sinin osilasyonununun nasıl gerçekleştiğini açıklayamamaktadır. Moleküler seviyede sirkadiyen ritmin metabolizmayı nasıl kontrol ettiği ve protein anlatımı sonrası seviyede metabolik açıdan önemli proteinlerin sirkadiyen ritim tarafından nasıl kontrol edildiği hakkında çok az bilgi bulunmaktadır. Burada bahsedilen çalışmada, önemli bir metabolik enzim olan Sistation-beta-Sentez (CBS) ile sirkadiyen ritim negatif kontrolünden sorumlu olan kriptokrom 1 (CRY1) arasında yeni bir etkileşim keşfedilmiştir. CBS' in aktivite kaybına sebep olan mutasyonlar homosistinuria isimli çoklu-sistem hastalığına sebep olmaktadır. Bu iki protein arasındaki fiziksel etkileşim sirkadiyen ritim ve metabolizmanın karşılıklı kontrolünü sağlamaktadır. Çalışmamızda, CRY1' in gen anlatımı baskılayıcı rolünün yanında, yeni protein seviyesinde enzim aktivitesi kontrol edici rolü aydınlatılmıştır. CRY1, CBS'e bağlanarak ve onun oligomerizasyon yapısını düzenleyerek aktivitesini arttırmaktadır. Diğer taraftan, CBS CRY1'e bağlanarak onun gen anlatımı seviyesindeki baskılayıcı rolünü güçlendirmektedir. Buna ek olarak, insanlarda homosistinuria hastalığına sebep olan CBS mutasyonu da çalışmamız kapsamında araştırılmıştır. Mutant CBS (CBS-I278T) oligomerize olma yeteneğini kaybetmekle birlikte enzim aktivitesini de sürdürememektedir. Tüm bunların yanında, mutant CBS-I278T, CRY1 ile de etkileşememektedir. CBS-CRY1 etkiletişiminim fizyolojik önemini anlamak amacıyla da Cry1 nakavt ve Cbs nakavt farelerin karaciğer örneklerinde metabolomik çalışmalar gerçekleştirdik. Metabolomik çalışma sonuçları, organizmada CRY1 olmadığında ve CBS olmadığında ayni yolakların önemli ölçüde etkilendiğini gösterdi. Sülfür metabolizmasi, amino asit metabolizmasi ve üre yolağı CRY1 ve CBS tarafından önemli ölçüde etkilenen yolaklar olarak analiz edildi. Çalışmalarımız sirkadyen ritmin metabolizmayi protein etkileşimi seviyesinde nasıl kontrol ettiğine dair daha detaylı bilgi birikimine sahip olmamızı sağlamıştır. Çalışmamız sayesinde CBS-kaynaklı homosistinuria hastalığının tedavisinde sirkadyen bakış açisinin kazandırılması gerektiği de gösterilmiştir.