Pt(II) ve 2-pirimidintiyol ile oluşturulan komplekslerin biyolojik aktivitelerinin kuantum kimyasina dayalı QSAR yöntemi ile belirlenmesi

Çalışmada ilaç tasarımı konusunu teorik ve bilgisayarlı kimya hesaplamaları ile ele alındı. Temel olarak platin temelli ilaçların geliştirilmesi hedeflendi. Ligand temelli ve yapı temelli ilaç geliştirme yöntemleri bu çalışmada ana başlık olarak seçildi. A2780 insan ovaryum kanser geni üzerine yapılan çalışmalardan 154 adet platin içeren kompleks literatürden ligand temelli ilaç geliştirme için seçildi. Hesaplamaların sonucunda, geometrik optimizasyonlarda kullanılacak DFT metodu olarak HCTH407P ve temel set ise ZORA relativistik tam elektron olarak seçildi. NMR, kuantum mekanik ve PaDEL'den olmak üzere yaklaşık 1400 tanımlayıcı hesaplandı. Hesaplanan tanımlayıcılar ile kantitatif yapı-aktivite ilişkisi (QSAR) hesaplamalarından çoklu doğrusal regresyon (MLR) yöntemi kullanılarak tüm gruplar için modeller oluşturuldu. Bu modeller, OECD'nin dört prensibi ile doğrulandı. Platin ile biyolojik olarak aktifliği bilinen 2-pirimidintiyol ligandı arasında oluşturulan 30 adet yeni ilaç adayı bileşiklerde uygulandı. Bunun sonucunda, 11 adet bileşiğin sitotoksisitesi düşük bulundu ve potansiyel ilaç adayları olarak belirlendi. Yapı temelli ilaç geliştirmede ise, metal içeren moleküllerin kanserde nihai hedeflerden olan DNA ile etkileşimleri incelendi. Burada metal içeren bileşiklerin bu sisteme entegresinin zorluklarının üstesinden gelindi. Hesaplamaların daha hızlı olabilmesi için metal atomu üzerinde bağa katılmayan elektronları deaktif eden efektif çekirdek temel set (ECP) kullanıldı. Ligand temelli ilaç tasarımındaki gibi en iyi en iyi DFT metodu OLYP, ECP için HayWadt, metal temel set için LanL2TZ ve diğer atomlar için def2-TZVP seçildi. Daha sonra, DNA oluk bağlanması inceleneceği için düzlemsel ve sadece taşıyıcı ligandlardan oluşan +2 yüklü platin ile 2-merkaptoprimidin kompleksleri oluşturuldu. Bu kompleksler ile 4 ayrı grupta 21 adet biyolojik aktif fonksiyonel grup kullanılarak meydana getirilen toplamda 84 adet kompleks ile moleküler yerleştirme hesaplamaları yapıldı. Her bir gruptan en iyi poza sahip kompleksler seçildi. En iyi pozlardaki metal içeren kompleksler sulu sistemde 100ns'lik simülasyonlara tabi tutuldu. Simülasyonlar sonucunda, yapılardaki moleküller arası etkileşimler ve bağlanma afiniteleri detaylıca incelendi.