İki kilitli floresan probun ve organel hedefli aktivite tabanlı fotodinamik terapi ajanın geliştirilmesi

Kanser, karmaşık ve yıkıcı bir hastalıktır ve küresel bir sağlık sorunu olmaya devam etmektedir. Kanser tedavisinde sıklıkla kullanılan geleneksel yöntemler, ilaç direnci, yan etkiler, spesifik olmayan hedefleme, yüksek operasyon maliyeti ve belirli fenotipler için sınırlı tedavi seçenekleri gibi büyük dezavantajlara sahiptir. Fotodinamik terapi (FDT), ışığa duyarlı molekülleri, yani fotosensitörleri (PS'ler) kullanarak reaktif oksijen türleri (ROT) üretmek için kullanılan yeni bir tedavi yöntemidir. Süperoksit anyonu ve hidroksil radikallerinin bir elektron transfer süreciyle üretilmesi tip I FDT olarak bilinirken, enerji transferi yoluyla singlet oksijenin (1O2) üretilmesi tip II FDT olarak sınıflandırılır. Bu eylem, ROT'un son derece toksik doğası nedeniyle hücresel fonksiyonu geri dönüşümsüz olarak bozar, ancak hipoksik tümör mikroçevresi nedeniyle tip I PDT'nin uygulanması tercih edilir. Hedef dışı etkiyi en aza indirmek için PS'ler sadece kanser hücreleri içinde işlev görmek üzere ayarlanır. Bu yaklaşımın merkezinde kanser biyobelirteçleri bulunur, çünkü bu belirteçlerin yokluğunda yani kanser hücreleri haricinde,PS'ler fotofiziksel özellikleri aktif halde bulunmamaktadır. Ancak, hedeflenen analit aktif PS'yi serbest bırakır ve bu da fotositotoksisite ve kanser-seçici terapi ile sonuçlanır. Hidrojen sülfür (H2S), biyotiollerden biridir ve son zamanlarda yüksek düzeyde üretiminden sorumlu olan sistatiyonin β-sentaz (CBS) enziminin yüksek ifadelenmesi nedeniyle kanserle ilişkilendirilmiştir. Kanser hücrelerinde H2S'nin aşırı üretimi, kanser-seçici FDT için bir yol açmıştır. FDT etkinliğini artırmanın bir yolu, fizyolojik süreçleri kesintiye uğratmak için hayati organellere zarar vermektir. Bunlar arasında protein sentezi, kalsiyum depolama ve lipid metabolizması ile bağlantılı olan endoplazmik retikulum (ER) hücrelerdeki en önemli organellerden biridir. Bu tezin ilk bölümü, nöroblastomları tedavi etmek üzere belirlenmiş, H2S'ye duyarlı ve ER'yi hedefleyen ilk tip I FDT ajanı (HEH) içermektedir. Ajan, diğer biyotiollere göre üstün seçicilik sergileyecek şekilde tasarlanmış ve SH-SY5Y nöroblastoma hücrelerinde ER'ye lokalize FDT için kullanılmıştır. Buna karşılık, HEH, VERO normal hücrelerine karşı etkisiz kalmış ve böylece kanser-seçici PDT'yi kolaylaştırmıştır. Floresans görüntüleme, kanser ve kanserle ilişkili süreçleri izlemek için en yaygın kullanılan yöntemlerden biridir. Bu ilerleme, genellikle tek kilitle etkinleştirilebilen floresan moleküller kullanılarak araştırılmaktadır. Ancak, spesifik olmayan aktivasyon gözlenmesi muhtemeldir, bu da potansiyel bir yanlış pozitif sinyale yol açabilmekte ve yanlış tanıya neden olabilmektedir. Bu sorunu ele almak için, melanomları kesin olarak izlemek üzere ikinci bölümde yeni bir strateji önerilmektedir. Bu hassasiyet, iki kanser biyobelirtecinin (H2S ve tirozinaz) bir arada bulunması durumunda floresans emisyonunun elde edilmesini kolaylaştıran çift kilitli bir strateji ile sağlanmaktadır. Bu yaklaşım ışığında, melanomları izlemek için ilk H2S ve tirozinaza duyarlı floresan ajan (RHT) geliştirilmiştir. Bu teknoloji, normal hücrelerde yanlış okuma veren tek kilitli problar kullanılarak pratik olmayan seçici melanom tespitini mümkün kılmaktadır.