Kanser hücresi seçici görüntüleme ve fototerapi için küçük molekül tabanlı ajanların geliştirilmesi

Klinik uygulamalarda hastalıkların daha iyi anlaşılması ve etkin görüntüleme, tarama ve terapi ajanlarının geliştirilmesi hala önem arz etmektedir. Aktivite bazlı yaklaşım, biyomarker seçiciliği ve aktivitesini kullanarak çeşitli hastalıklar için yüksek hassasiyet ve doğruluk ile görüntüleme ve tedavi sağlayan bir stratejidir. Bu tezin ana amacı güçlü görüntüleme platformları ve tedavi ajanları geliştirmek ve bunları kanser odaklı çalışmalarda uygulamaktır. Floresan görüntüleme yaygın olarak kullanılan ve sürekli gelişen bir kanser görüntüleme metodudur.Bu doğrultuda tezin ilk bölümünde akılcı bir moleküler dizayn stratejisi kullanılarak asetilkolinesteraz seçici TCFPB-AChE floresans ajanı geliştirilmiştir. TCFPB-AChE ajanı AChE enzimi ile reaksiyon verene kadar sessiz formunda kalırken, AChE reaksiyonu sonrası seçici bir şekilde floresans sinyali üretmektedir. Bu seçici aktivite bazlı ışımayı kullanarak AChE aktivitesi U87 glioblastoma hücresi, Alzheimer hastalığı olan farelerin beyin dokuları ve canlı fare beyinlerinde TCFPB-AChE kullanılarak görüntülenmiştir. Tezin ikinci bölümü iste nöroblastom hücrelerinin tedavisi için H2S ile aktifleşen fototerapi ajanları geliştirilmiştir. Bunlardan ilki olan RHS, ağır atom ile modifiye edilmiş resorufin iskeleti kullanılarak üretilmiştir. H2S ile seçici bir şekilde reaksiyon verdikten sonra RHS molekülünün ışıması kırmızı bölgeye kayarken, Res-I molekülü ortaya çıktığı için ışık altında toksisite sağlamıştır. RHS molekülünün singlet oksijen üretme kapasitesi 0.42 olarak hesaplanmış ve kanser seçici fototerapi aksiyonunda kullanılmıştır. Fototerapi ajanları yüksek verimlilikte singlet oksijen üretebilse bile, doğası gereği hipoksik olabilen tümör mikro çevresinde tedavi potansiyeli kısıtlanmıştır. Bu sorunu çözmek adına, hipoksik ortam tip I radikallerini üretebilen HEHM isimli fototerapi ajanı üretilmiştir. HEHM molekülü hem süperoksit radikal anyonu hem de hidroksil radikali üretmiş ve SH-SY5Y nöroblastom hücrelerinde fotositotoksik etkisini hipoksik ve normoksik durumlarda etkin bir şekilde göstermiştir. Kemilüminesans yapabilen materyaller, özellikle Schaap 1,2-dioxetan yapıları, kanser biyolojisinde güçlü görüntüleme araçları olarak kullanılmaktadır. Kemilüminesans ajanları dışarıdan uyarım gerekmediği için floresansa kıyasla önemli ölçüde daha düşük tespit limitlerine ulaşır. Bu özelliği kullanarak üçüncü bölümde α-L-Fucosidaz (AFU) ile aktifleşebilen α-Fuc kemilüminesans ajanı geliştirilmiştir. α-Fuc ajanı AFU ile aktifleşebilen ilk kemilüminesans ajanıdır. α-Fuc molekülü AFU aktivitesini HepG2 karaciğer kanser hücreleri, tümör modelleri ve insan serumunda görüntülemeyi başarmıştır.