Küçük molekülün keşfi: Diyabetik farelerde kriptokrom kararlılığını düzenler ve kan şekeri seviyesini kontrol eder

Sirkadiyen ritim, bakterilerden memelilere kadar çoğu canlı organizmada davranışsal, biyokimyasal ve fizyolojik değişkenleri kontrol eder. Sirkadiyen ritim içsel bir biyolojik ritimdir ve hormon salgılanması, besin alımı, uyku-uyanıklık döngüleri, vücut ısısının düzenlenmesi ve metabolizma gibi çeşitli fizyolojik süreçleri düzenleyen 24 saatlik bir döngüyü ifade eder. Bu ritmik salınımlar biyolojik saat tarafından control edilir. Memeli sirkadiyen saat mekanizması, hipotalamusun ön kısmında yer alan suprakiazmatik çekirdek (SCN) aracılığıyla çevresel ipuçlarının varlığında senkronize olur. Sirkadiyen saatin bozulması metabolizmayı etkiler ve uyku bozuklukları, nörolojik hastalıklar, bağışıklık sisteminde düzensizlik, obezite, diyabet ve kanser gibi birçok hastalığın oluşmasına neden olabilir. Çekirdek saat proteinlerinden biri olan kriptokromlar (CRY'ler), memelilerde sirkadiyen saatin transkripsiyonel baskılayıcılarıdır. CRY'lerin stabilitesi, sirkadiyen ritmin periyodunu ve genliğini değiştirebilme özelliği nedeniyle önemlidir. Glikoneogenez yolağı; glukagon ve insülin gibi hormonlar ve sirkadiyen saat mekanizması dahil olmak üzere çeşitli faktörler tarafından düzenlenir. Moleküler düzeyde CRY, doğrudan glukagon aracılı G-protein bağlı reseptörlerle etkileşime girer ve ardından glikoz metabolizmasını kontrol eden glukoneogenez yolağını inhibe eder. Bu nedenle biz bu çalışmada, CRY'lerin stabilitesini artıran ve glukoneogenezi inhibe eden küçük organik molekülleri keşfetmeyi amaçladık. Bu tür moleküller, kan şekeri seviyelerini kontrol eden anti-diyabetik ilaçlar olarak kullanılabilir. Karakterize edilmemiş işlevlere sahip yaklaşık 2 milyon küçük molekül, hesaplamalı çalışmalar aracılığı ile tarandı. Bağlanma enerjisi -8.5 kcal/mol'den daha düşük olan aday moleküller, hücresel toksisite CRY stabilitesi, sirkadiyen saat ve glukoneogenez üzerindeki etkileri açısından test edildi. Hem CRY1 hem de CRY2'nin stabilitesini artıran, sirkadiyen ritim periyodunu uzatan ve klinik öncesi karakterizasyon çalışmalarında glukoneojenik genleri baskılayan özgün bir molekül olan TW68 keşfedildi. Genetik ve yağlı beslenmeye dayalı diyabetik hayvan modellerinde yapılan biyokimyasal ve fizyolojik çalışmalarda TW68 insülin seviyesini azaltmış ve açlık kan şekeri seviyesini düzenlemiştir. Bu sonuçlar ile, CRY stabilizatörü olan TW68'in, tip 2 diyabet de dahil olmak üzere sirkadiyen saat ve glukoneogenez ile ilişkili metabolik hastalıklar üzerindeki terapötik potansiyeli olduğu gösterilmiştir.