The role of tissue transglutaminase active site mutants in the cell cycle and drug response

Tüm böbrek kanseri hücrelerinin yüzde 85'ini oluşturan böbrek hücreli karsinoma (BHK) tüm dünya çapında kansere bağlı ölümlerin yüzde 2'sini oluşturmaktadır. Hastalığın hızlı nüksü ve kansere bağlı sağkalım oranın düşük oluşu BHK'yı ürolojik hastalıklarda en yaygın ve karsinojenez neoplazmlardan biri olarak nitelendirmiştir. Kanser tedavisindeki son gelişmelere rağmen, tümörün nüksü, ilaç direnci ve metastaz agresif BHK'nın önemli sonuçlarındandır. Sonuç olarak, yeni terapötik hedeflerin keşfedilmesini gerektiren yeni tedavi alternatiflerine hala ihtiyaç duyulmaktadır. Bu açıdan, doku transglutaminaz TG2, BKH de dahil olmak üzere çeşitli neoplazmların ilerlemesi, gelişimi ve hayatta kalmasındaki rolü nedeniyle dikkat çekmektedir. TG2, GTPase ve transamidase enzimatik aktiviteleri kanser gelişiminde önemli rol oynamaktadır. Şimdiye kadar TG2'nin enzimatik aktiviteleri hakkında yayınlanan veriler, TG2'nin GTPase aktivitesinin çoğunlukla hücrelerde antiapoptotik fonksiyonlara katıldığı bildirirken, TG2'nin transamidaz aktivitesinin hücre adezyon reseptörleri ile etkileşiminde önemli olduğunu göstermektedir. Bu nedenle, bu çalışmada, transamidaz aktif tip TG2-R580A, transamidaz eksikliği ve düşük GTP bağlayıcı aktif form TG2-C277S ve GTP bağlayıcı aktif TG2-W241A olan TG2 varyantlarının RenCa BHK hücre hattında ifade edilmeleri ile TG2'nin transamidaz ve GTP bağlayıcı fonksiyonunlarının hücre siklüsü ve ilaç direncindeki öneminin aydınlatılması hedeflenmiştir. Verilerimize dayanarak, TG2-W241A ifade eden RenCa hücreleri en yüksek hücre proliferasyon oranını ve artan hücre döngüsü profilini gösterdiği tespit edilmiştir. Ek olarak, iyi bilinen bir mTOR inhibitörü olan everolimus'a maruz kalmasına rağmen, TG2-W241A RenCa hücreleri, bu ilaç tedavisinden sitotoksik olarak etkilenmeyen tek grup olmuştur. Everolimus'a maruz kalan TG2-W241A RenCa hücrelerinin büyümeye devam etmesi, TG2'deki GTP bağlanma aktivitesinin, Everolimus indüklü hücre ölümüne direnç gösterdiğini öne sürmüştür. Özetle bulgularımız ilk kez TG2'nin GTP bağlanma fonksiyonunun BHK'da hücre çoğalması ve everolimus direnci üzerindeki vazgeçilmez rolünü göstermiştir. Bu proje FP-7 TRANSPATH 289964 projesince finanse edilmiştir.