Ras/Raf/Mek/ERK sinyal yolağında ilaç yeniden konumlandırma

Ras/Raf/MEK/ERK sinyal yolağı, hücre büyümesini, bölünmesini ve farklılaşmasını düzenler. Bu çalışmada, protein-protein ara yüzeylerinin yapısal benzerliklerini göz önünde bulundurarak Ras/Raf/MEK/ERK sinyal yolağında ilaç yeniden konumlandırılmasına odaklanıyoruz. Bu yolaktaki protein-protein komplekslerine literatürden ulaşılmış ve fiziksel olarak etkileşen proteinler tarafından oluşturulan ara yüzeyler, Protein Veri Bankası'nda yoksa PRISM (şablon tabanlı bir protein-protein yanaştırma aracı) aracılığıyla elde edilmiştir. Sonuç olarak, PRISM kullanılarak bu etkileşimlerin yapısal kapsamı %21'den %92'ye çıkarılmıştır. Her bir proteinin çoklu konformasyonları, protein dinamiklerini de çalışmaya dahil etmek için kullanılmıştır. Ardından, yapısal olarak benzer olan diğer protein-protein ara yüzeyleri için Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından onaylanmış ara yüzeylere bağlanan ilaçlar önerilmiştir. Sonuçlar, HIV proteaz inhibitörleri tipranavir, indinavir ve sakinavirin Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörü (EGFR) ve Reseptör Tirozin-Protein Kinaz ErbB-3 (ERBB3/HER3) ara yüzeyine bağlandığını göstermektedir. Tipranavir ve indinavir ayrıca EGFR'ye ve Reseptör Tirozin-Protein Kinaz ErbB-2 (ERBB2/HER2) ara yüzeyine bağlanır. Ek olarak, Alzheimer hastalığında kullanılan bir ilaç olan galantaminin ve kemoterapi hastaları için bulantı önleyici olarak kullanılan granisetronun, RAF proto-onkogen serin/treonin-protein kinaz (RAF1) ve Serin/treonin-protein kinaz B-raf (BRAF) ara yüzeyine bağlandığı görülmüştür. Bu nedenle, deneysel olarak doğrulandığı takdirde bu ilaçların kanserde anti-tümör etkinlik için kullanılması önerilmiştir.