ECM-guided ıntegrative network modeling for patient stratification

Hücre dışı matris (ECM), tümor başlangıcı, ilerlemesi ve ilaç yanıtı üzerinde önemli rol oynar. Dolayısıyla, ECM gen ve protein imza ifadeleri hastalık seyri için önemli faktörler olabilirler. Bu çalışma, akciğer adenokarsinoma hastalarını hücre dışı ortamlarına göre çoklu-omik yaklaşım kullanarak sınıflandırmayı ve ağ modellemesiyle bu sınıfların hücre dışı profillerini detaylandırmayı hedeflemektedir. Benimsenen yaklaşım, hastalık seyriyle ilgili fikir elde etmeyi ve hastaya özgü tedavi yöntemlerinin seçimini kolaylaştırmayı sağlayacaktır. Bu çalışmada, 101 akciğer adenokarsinoma hastasının, eşli tümor ve bitişik normal doku örneklerinin çoklu-omik verilerini barındıran halka açık bir veri seti kullanılmıştır. Tümörler, ECM kategorilerinin çoklu-omik ifadelerine dayanan skorlarla etiketlendirilip, oydaşım kümlenedirme yöntemiyle dört farklı gruba ayrılmıştır. Her hasta için önemli olan ECM genleri ve onların transkripsiyonel düzenleyicileri belirlenip, hastaya özgü ağ modellemesinde kullanılmıştır. Bu ağlar üzerinde çeşitli zenginleştirme analizleri yapılıp bulunan her yolak, ana işaret ve transkripsiyon faktörü için bir skor hesap-lanmıştır. Her hasta kümesi için, kümeye ait hasta ağlarının bileştirilmesiyle bir oydaşım ağı oluşturulmuş ve etkin ilaçları belirlemek üzere yakınlık analizinde kullanılmıştır. Bu çalışma, farklı ECM kademelerini temsil eden hasta gruplarını açığa çıkarmıştır ve bu kademelerin farklı klinik özellikler, mutasyon profilleri ve hücresel heterojenite taşıdığını göstermiştir. Epitel mezenkimal geçiş ve anjiyogenez gibi metastazla ilgili yolakların, Wnt ve Hedgehog gibi kanser kök hücreleriyle ilgili sinyal yolaklarının ve TNF-alfa ve NF-KB gibi kansere bağlı enflamasyonla ilgili sinyal yolaklarının ECM kademesi arttıkça zenginleştiği gösterilmiştir. İlaç taraması, belirli ECM kademelerine daha etkili olabilecek ilaç moleküllerini ortaya çıkarmıştır. Özet olarak, bu tezle, hücre dışı matrisin tümörlerde gözlemlenen heterojen doğasını, hastaları farklı ECM niteliklerine göre gruplayarak yakalanmış ve bu grupların özgün ilaçlarla hedeflenebildiği gösterilmiştir.