Hesaplamalı biyolojide etkin eniyileme algoritmaları

Etkin eniyileme algoritmalarının geliştirilmesi, biyolojik verilerin taşıdığı benzersiz zorluklar ve gereksinimler nedeniyle hesaplamalı biyoloji için hayati öneme sahiptir. Bu algoritmalar, araştırmacıların geniş ve karmaşık veri kümelerinden anlamlı içgörüler elde etmesine olanak tanıyarak, biyolojik sistemlere ilişkin anlayışımızı ileriye taşıyabilir ve yeni tedavi yöntemleri geliştirmemize yardımcı olabilir. Bu tezde, kanser alt tiplendirmesi ve ilaç-hedef etkileşimlerinin tahmini için hesaplamalı biyoloji algoritmaları geliştirdik. Üç yeni hesaplamalı yöntem önermekte ve bu yöntemlerin kanser veri kümeleri ile ilaç-hedef veri kümeleri üzerinde gerçekleştirilmiş deneylerini sunmaktayız. Bu tezin ilk kısmında, yolak/gen kümeleri üzerinde tanımlanmış çoklu çekirdekleri kullanarak kanser alt tiplerini belirlemek için bir kümeleme algoritması olan GSPS'yi sunuyoruz. Kanser alt tiplerini belirlemek; kişiselleştirilmiş tedaviyi etkili bir şekilde sağlamak, yeni ilaçlar geliştirmek, risk faktörlerini karakterize etmek, ve hastalıkların temel mekanizmalarını anlamak için önemlidir. GSPS, kanser kohortlarındaki hasta alt tiplerini elde etmek için bağımsız bir araçtır, yerelleştirilmiş çoklu çekirdekli k-ortalama kümelemede büyük ölçekli eniyileme problemlerini çözen verimli bir ayrıştırma algoritması kullanmaktadır. Kanser Genom Atlası'nda yer alan 33 kanser türünün primer tümörlerinin gen ifade profilleri üzerinde üç farklı yolak/gen kümesi koleksiyonu kullanarak kümeleme deneyleri gerçekleştiriyoruz. Öne sürdüğümüz yöntemi, yolak/gen kümeleri ve gen ifade profillerini entegre edebilen üç standart algoritma ile karşılaştırıyoruz. Yaklaşımımız, sağkalım analizlerinde istatistiksel olarak anlamlı olarak daha iyi veya benzer performans göstermektedir. Yöntemimiz ayrıca elde edilen kanser alt tipleri ve yolak/gen kümesi koleksiyonları arasındaki ilişkiler ile ilgili yorumlanabilir bilgi üretebilmektedir. Bu tezin ikinci kısmında, heterojen verilerin modellemesi sorununu etkin bir şekilde çözmek için manifold eniyileme tabanlı çekirdek korumalı gömme (MOKPE) adlı yeni bir çerçeve öneriyoruz. Biyoinformatik uygulamalarının birçoğunda, veriler farklı heterojen kaynaklardan gelmektedir. En bilinen ve yaygın örneklerden biri, ilaç keşfinde ve yeniden amaçlandırmasında önemli bir yere sahip olan ilaç-hedef etkileşimlerinin (İHE) belirlenmesidir. Modelimiz, ilaç-hedef etkileşimlerini ve ilaç-ilaç, hedef-hedef benzerliklerini aynı anda koruyarak heterojen ilaç ve hedef verilerini birleşik bir gömme alanına yansıtmaktadır. Dört farklı ilaç-hedef etkileşim ağı veri setinde, daha önce bilinmeyen yeni ilaçlar için İHE'leri kestirim amacıyla on tekrarlı on katlı çapraz doğrulama gerçekleştirdik. Sınıflandırma değerlendirme metrikleri, literatürdeki benzerlik tabanlı en iyi başarım gösteren yöntemlere kıyasla daha iyi veya benzer performans gösterdi. MOKPE'yi ayrıca, ilaç ve hedeflerin bilindiği bir ağdaki muhtemel yeni İHE'leri tahmin etme görevinde de değerlendirdik ve olumlu sonuçlar aldık. Bu tezde ayrıca, MOKPE'yi çoklu ilaç-ilaç ve hedef-hedef benzerliklerini kullanabilecek şekilde, İHE kestirimlerinin doğruluğunu ve yorumlanabilirliğini arttırma amacıyla genişlettik, ve MOKPE+'yı geliştirdik. Bu amaçla, yerelleştirilmiş bir yaklaşım kullanarak, daha önce bilinmeyen yeni ilaçların benzerlik ağırlıklarını kestirebilme, gürültülü girdiyi temizleyebilme gibi özelliklere sahip bir benzerlik seçme ve birleştirme yöntemini takip ettik. Dört farklı ilaç-hedef etkileşim ağı veri setinde, daha önce bilinmeyen yeni ilaçlar için İHE'leri kestirim amacıyla beş tekrarlı on katlı çapraz doğrulama gerçekleştirdik. Bu benzerlik seçim ve entegrasyon yöntemini hem MOKPE+ ile hem de daha önce karşılaştırma yaptığımız temel referans modellerinde kullandık. Ayrıca, çoklu sayıda benzerlikleri kullanmak için özel olarak geliştirilmiş yöntemleri de aynı veriler ile kullandık. Sınıflandırma değerlendirme metrikleri, MOKPE+'nın, hem bu yöntemi kullanan diğer temel modeller, hem de çoklu benzerlikleri doğrudan kullanabilen yapay öğrenme modelleri ile kıyaslandığında daha iyi veya benzer performans sergilediğini göstermiştir.