Immunomodulatory effects of exosomes: Promising candidates in immunotherapy

Eksozomlar, nükleik asit, protein ve lipid gibi biyolojik molekülleri taşıyan hücredışı keseciklerdir. Hemen hemen her hücre tipinden salınan eksozomlar, hücresel haberleşme ve immünite gibi birçok biyolojik olayı düzenlemektedir. Bilimsel çalışmalar eksozomların inflamatuvar, bulaşıcı ve malignant özellikteki birçok hastalığın patojenisitesinde kilit rol oynadığını göstermiştir. Dolayısıyla, eksozomlar, kanser tedavisi için büyük potansiyel taşımaktadır. Bu tezin ana amacı, farklı eksozom türlerinin immünomodülatör özelliklerini ortaya çıkarabilmek ve bu bilgiler ışığı altında eksozomların immünoterapide kullanım alanlarını genişletebilmektir. İlk etapta, i) RAW264.7 (makrofaj-benzeri fare hücre hattı), ii) EG7 (T hücre lenfoma hücre hattı) ve iii), HUH7 (insan hepatoselüler karsinoma) hücre hatlarından izole edilen eksozomların karakteristik özellikleri belirlenmiştir. Buna ek olarak, izole edilen bu eksozomların, fare splenositleri ile tek başına ya da CpG ODN (TLR9 ligandı), Poly (I:C) (TLR3 ligandı) ve R848 (TLR7-8 ligandı) gibi farklı TLR ligandları ile birlikte stimüle edildiklerinde, immünomodülasyon açısından farklı etkileri olduğu gösterilmiştir. Ayrıca, bu eksozomların, immün hücreleri tarafından değişen internalizasyon kinetikleri olduğu bulunmuştur. Ayrıca, eksozomların karaciğer hastalıklarının (Hepatit B enfeksiyonu, siroz ve hepatosellüler karsinoma) gelişimindeki rolü araştırılmıştır. Eksozom stimülasyon deneylerinden edilen sonuçlara göre, hastalardan elde edilen eksozomların sağlıklı bireylerin periferal kan tek çekirdekli hücreleri ve fare dalak hücreleri üzerinde karaciğer hastalığının derecesi ile korele şekilde enflamatuvar etkileri olduğu gösterilmiştir. Bu sonuçlar eksozomların karaciğer hastalığının seyri ve patojenitesinde önemli rol oynayabileceğini göstermektedir. Tezin son bölümünde ise, Toll benzeri reseptör ligandlarının eksozom ve lipozom içerisinde dehidrasyon-rehidrasyon yöntemi tekniği ile eksternal yüklenmesine olanak tanıyan sistem kullanılmıştır. Bu yolla geliştirdiğimiz aşı ulaştırma sistemi fare deneylerinde anti-tümör aktivitesi göstermiş ve farelerin sağ kalımını arttırmıştır. Sonuç olarak, bu tezden elde edilen sonuçlar, eksozomların immünoterapötik amaçlı olarak klinikte kullanılabilmesinin önünü açabilecektir.