Computational identification of novel organocatalytic structures as enzyme mimics

Hidrolazların katalitik elemanlarını taşıyan kiral yapı blokları birleştirilerek oluşturulan spirosiklik oligomerler (spiroligozimler), vinil triflorometilasetatın metanol ile transesterifikasyonunu katalize eder, ancak katalitik fonksiyonel gruplarının H-bağı ağları yoluyla iyi tanımlanmış bir geometride enzim benzeri ön organizasyonuna sahip değildir. Bu tezde, gelişmiş bir yapısal ön organizasyon sağlayabilecek yapısal modifikasyonları hızla taramak amacıyla oluşturulan ve farklı teori seviyelerini birleştiren bir hesaplama protokolü, hidrolazların Ser-His-Asp/Glu katalitik üçlüsünü taklit eden piridin ve alkol içeren iki işlevli bir ana spiroligozime uygulandı. Hesaplamalar, ana spiroligozimde alkol parçasını tutan beş üyeli yapı bloğunu altı üyeli bir analogla değiştirmek kadar basit bir modifikasyonun, benzil alkol-piridin nükleofilik ikilisi arasındaki H-bağının korunma oranını önemli ölçüde arttırdığını öngörmektedir. Hesaplanan enerji profili, ana spiroligozim ile karşılaştırıldığında bu türevin daha hızlı asilasyonunun göstergesidir ve verimli kataliz için bir oksianyon boşluğu motifinin dahil edilmesinin önemini vurgular. Hem nükleofilik ikili (amin-alkol) hem de oksianyon boşluğu motifi (üre/tiyoüre) içeren yeni organokatalizör adaylarını belirlemek amacıyla, kuantum mekaniksel hesaplamalarını ilaç tasarım araçlarıyla birleştiren bir yaklaşım kullanıldı. Amin-alkol-üre katalitik motifleri içeren kuantum mekaniksel olarak optimize edilmiş bir geçiş konumu modeline dayalı olarak bir farmakofor taraması oluşturuldu ve ZINC veri tabanında tarandı. Tarama, kataliz için tasarlanan fonksiyonel grupların gerekli üç boyutlu yerleşimini sağlayan küçük organik molekülleri belirledi. Burada sunulan çalışma, yüksek katalitik verimliliğe sahip çok işlevli organokatalizörlerin tasarımına yönelik önemli bir adım teşkil etmektedir.