Genetics and mechanisms of essential tremor and related disorders

Nörodejeneratif hastalıklar ilerleyici sinir sistemi bozuklukları olarak tanımlanırlar ve insanlık tarihinde karşılaşılan en zorlu hastalıklardır. Hastalar üzerindeki etkileri çok tahrip edici boyutlara ulaşabilen nörodejeneratif hastalıkların etkili bir tedavi yöntemleri bulunmamaktadır. Günümüzde kullanılan tedavi yaklaşımları sadece bu hastalıkların belirtilerini azaltmaya yöneliktir. Günümüzde bu tür hastalıkların altında yatan moleküler mekanizmalar ile ilgili yeterli bilgiye sahip olunmaması, yeni ve etkili tedavi yöntemlerinin geliştirilebilmesi konusunda çok büyük engel teşkil etmektedir. Bu çalışmada iki farklı nörodejeneratif hastalık olan esansiyel tremor ve Troyer sendromunun genetik incelemeleri sunulmuştur. Esansiyel tremor en sık görülen hareket bozukluklarından biri olmasına rağmen, bu hastalığın klinik heterojenliği, yaşa bağlı penetransı, değişken ifade edilmesi ve diğer nörodejeneratif hastalıklar ile olan benzerlikleri nedeniyle genetik ve moleküler kökenleri henüz tam olarak tespit edilememiştir. Bu çalışmada, Türkiye'de yaşayan, esansiyel tremor ve Parkinson hastalarının görüldüğü ve akraba evliliği olan 6 kuşaklık bir aile tanımlanmıştır. Bu ailedeki 3 hastadan alınan DNA ile gerçekleştirilen tüm ekzom dizilemesi sonucunda HTRA2 geninde hastalık yapıcı bir yanlış anlamlı mutasyon tespit edilmiştir. Bu mutasyonu homozigot olarak taşıyan kişilerde hastalık belirtileri heterozigot bireylere göre çok daha şiddetlidir ve bu bireylerde orta yaştan itibaren Parkinson hastalığı gelişmiştir. Troyer sendromu ise çok nadir görülen otozomal çekinik bir hastalıktır. Bu hastalığın nedeni olarak şu anda kadar sadece SPG20 geninde protein ifadesini yok eden iki farklı çerçeve kayması mutasyonu tanımlanmıştır. Bu çalışmada, el titremesi ile birlikte Troyer sendromu belirtilerini taşıyan ve akraba evliliği sonucu dünyaya gelmiş iki kardeş tanımlanmıştır. Bu iki hasta bireyden izole edilen DNA ile gerçekleştirilen tüm ekzom dizileme çalışmaları sonucunda SPG20 geninde yeni bir yanlış anlamlı mutasyon keşfedilmiştir. Bu ailede saptanan SPG20 p.G399S mutasyonu, tanımlanan diğer Troyer vakalarından farklı olarak, iskelet anomalilerine neden olmamaktadır. Bu çalışmalar esansiyel tremor ve Parkinson hastalıklarında yeni ve birleştirici bir mekanizma sunarak, nörodejeneratif hastalıkların karmaşık yapılarına bir çözüm getirmektedir. Ayrıca, Troyer sendromlu ailede tanımladığımız fenotip şiddeti ile genotip arasında saptanan ilişki, nörodejeneratif hastalıkların klinik heterojenliği ve değişken ifadelerini aydınlatmaktadır.