Biological functions of FAM134B and its associaction with cancer

Hepatoselüler Karsinoma (HSK) dünya genelinde hala büyük bir sağlık problemidir ve her yıl binlerce insanın ölümüne neden olmaktadır. HSK gelişimi çoğunlukla sirotik karaciğerden köken alır ve bu süreçte hepatositler hücresel yaşlanmadan kaçarak ölümsüzlük kazanır. Grubumuz, bu geçişte FAM134B'in bir belirteç gen olduğunu ve ifadesinin azaldığını göstermiştir. Farklı çalışmalar ise FAM134B'nin Endoplazmik Retikulum'un spesifik olarak otofagozom aracılığıyla yıkımını sağlayan bir reseptör olduğunu göstermiştir. Bununla birlikte, bu özelliklerin kanser gelişimi ile nasıl ilişkili olduğu büyük ölçüde bilinmemektedir. Bu bilgiler ışığında bu tez çalışmasında, FAM134B'nin, fizyoloji ve kanser bağlamında fonksiyonel olarak karakterize edilmesi amaçlanmıştır. Çalışmada FAM134B varyantlarının gen ifade değişimleri aç kalma, ER-stres indüksiyonu ve proteazom inhibisyonu gibi hücresel stres uyaranlarına karşı yanıt bakımından in vitro ve in vivo modeller kullanılarak karakterize edilmiştir. Kanser çalışmalarında ise öncelikle FAM134B varyantlarının ifadesi farklı kanser türlerinde veri tabanları kullanılarak taranmıştır. FAM134B varyantlarının HSK tümör oluşumu üzerindeki etkisi, in vivo ksenograft modeliyle değerlendirilmiştir. Bulgular insan ve sığırda en az iki FAM134B transkript izoformu, farelerde ise en az altı farklı izoform olduğunu göstermiştir. Açlık sonucunda Fam134b+/+ farelerde karaciğerin yanı sıra iskelet kası ve kalp kaslarında kısa FAM134B-2 izoformunun gen ifadesinin uyarıldığı gözlenmiştir. Açlık deneyine tabi tutulan Fam134b-/- farelerde ise vücut ağırlığı, serum biyokimya ve karaciğer transkriptom değerleri anlamlı düzeyde değişiklik göstermiştir. Devamındaki çalışmalarda FAM134B'nin ektopik ifadesinin ER-stres yanıtını etkilediği ve in vivo xenograft tümör gelişimini baskıladığı gösterilmiştir. Son olarak, FAM134B ifadesinin, HSK dahil farklı tümör tiplerinde değiştiği tespit edilmiştir. Sonuç olarak, bu çalışmada kısa ve uzun FAM134B izoformlarının hem fizyolojide hem kanserde farklı fonksiyonlara aracılık ettiği, enerji metabolizmasında da önemli rol oynadığı ve son olarak da kısa FAM134B-2 varyantının çeşitli kanserlerde ifadesi en çok değişen gen olduğu, bunun da karsinojenez sırasında kritik rol oynadığı gösterilmiştir.