Investigating hyperlipidemia-driven organelle stress and neuroinflammation on the mouse cerebral cortex: Insights into the intervention of perk pathway

Hiperlipidemi olarak adlandırılan lipit metabolizmasındaki bir problem, nörodejeneratif hastalıkların gelişme riskinin daha yüksek olmasıyla ilişkilendirilmiştir. Protein Kinaz RNA benzeri Endoplazmik Retikulum Kinaz (PERK) sinyali hücresel homeostazda çok önemlidir. PERK'teki anormallikler nörodejenerasyona neden olur. Mitofaji ve PERK yolağı, hücresel homeostazı ve mitokondriyal kalite kontrolünü korumak için hücresel stres yanıtlarının nasıl düzenlendiğini vurgular. Örneğin Parkin ve PINK1 (PTEN kaynaklı kinaz 1) gibi ana mitofaji düzenleyicilerinin aktivitesi, ökaryotik başlatma faktörü 2 alfanın (eIF2a) PERK tarafından fosforilasyonuyla düzenlenir. Lipid metabolizması yüksek düzeyde ise mitokondri ve endoplazmik stres (ER) anormallikleri ortaya çıkar. ER stres durumu sırasında PERK yolağı indüklenir ve mitofaji bloke edilir, bu da nöroinflamasyonun artmasına neden olur. Hiperlipideminin serebral korteksteki PERK yolunu ve mitofajiyi etkilemesinin altında yatan moleküler mekanizma ve mitofaji ile nöroinflamasyon arasındaki ilişki henüz tam olarak anlaşılamamıştır. Bu çalışmada Apoe-/- ve C57BL/6 farelerine hiperlipidemiyi uyarmak için yemek veya batı diyeti verildi. Ayrıca batı diyetiyle beslenen Apoe-/- farelerine, PERK yolağını baskılamak için altı hafta boyunca PERK inhibitörleri GSK2606414 ve Trans-ISRIB intraperitoneal olarak enjekte edildi. Bu çalışma, hiperlipideminin PERK yolağı üzerindeki etkilerini, yiyecek ve batı diyetiyle beslenen C57BL/6 ve Apoe-/- farelerinin serebral korteksindeki inflamatuar ve mitofaji belirteçlerini araştırıyor ve PERK yolağı inhibisyonunun PERK yolağının seviyelerini değiştirip değiştiremeyeceğini araştırıyor. PERK yolağı, hiperlipidemik farelerin serebral korteksindeki inflamatuar ve mitokondriyal belirteçler. Mitofaji ve inflamatuar belirteçlerin mRNA ve protein ekspresyon seviyeleri, sırasıyla RT-qPCR ve western blot kullanılarak değerlendirildi. Hiperlipidemi koşulları altında PERK yolağı aktivasyonu belirlenmemiştir. Bununla birlikte, Apoe-/- farelerinde diyet dışında mitofaji belirteçlerinde ve inflamasyonda önemli değişiklikler tespit edildi. Ayrıca PERK yolağı belirteçlerinde önemli değişiklikler görülmedi; ancak mitofaji uyarıldı ve PERK yolağı inhibitörleri GSK2606414 ve Trans-ISRIB uygulanan batı diyetiyle beslenen Apoe-/- farelerin kortikal dokusunda bazı inflamasyon belirteçleri önemli ölçüde hafif bir şekilde azaldı. Ayrıca inflamatuar belirteçlerin transkript düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı bir değişiklik gözlenmedi. Sonuç olarak, hiperlipidemi, farelerin serebral korteksinde PERK yolağının aktive olmasına neden olmadı; yine de inflamasyonu hafifçe değiştirdi ve PERK yolağından bağımsız olarak hiperlipidemi nedeniyle mitokondride düzensizliğine neden oldu. Ayrıca PERK yolu inhibitörlerinin uygulanmasıyla PERK yolu inhibe edilmese de mitofajiyi indüklendi ve inflamasyon hafif bir şekilde azaldı. PERK yolağının GSK2606414 ve serebral korteksteki Trans-ISRIB inhibitörleriyle hedeflenmesi, nörodejeneratif hastalıklar için terapötik bir yaklaşım olmayacaktır.