Farede OVA-LPS ile indüklenen alerjik astım modelinde dimetil fumaratın terapötik etkinliğinin araştırılması

Alerjik astım, en yaygın görülen astım alt tipi olmakla birlikte hastaların yaşam kalitesini önemli ölçüde etkilemektedir ve henüz radikal bir tedavisi mevcut değildir. Patogenezinde oksidatif stres, inflamasyon ve hücre metabolizmasındaki değişiklikler gibi birçok faktör rol oynamaktadır. Bu çalışmada amacımız dimetil fumaratın (DMF) ovalbumin (OVA) ve lipopolisakkarit (LPS) ile indüklenen astım modelinde trakeal kontraktilite, akciğer dokusunda protein ekspresyonlarındaki değişiklikler, parankimal ve peribronşiyal inflamasyon ve hücre metabolitlerindeki değişiklikler aracılı terapötik etkisini araştırmaktır. Dişi Balb/c farelere sensitizasyon ve sataşma fazlarından oluşan 21 günlük deney protokolünde intraperitoneal (i.p.) ve intranazal (i.n.) OVA ve LPS uygulanarak alerjik astım modeli oluşturuldu. 18-21. Günlerde deney gruplarına göre farelere düşük doz (30 mg/kg/gün) veya yüksek doz (100 mg/kg/gün) DMF oral gavaj ile verildi. 22. Gün farelerden trakea ve akciğer dokuları izole edildi. İzole edilen trakealardan miyograf sistemi aracılığıyla karbakol, 5-HT ve bradikinine bağlı kontraktilite yanıtları elde edildi. Yüksek doz DMF tedavisi, 5-HT ve bradikinin ile indüklenen trakeal kontraktiliteyi inhibe etti. Akciğer dokularında western blotlama tekniği ile kanonikal Wnt/β-katenin yolağı (defosforile β-katenin, Wnt-5A/B), Nf-κB yolağı (total Nf-κB ve fosforile Nf-κB p65), Nrf2/HO-1 yolağı (Nrf2) proteinlerinin ekspresyonu değerlendirildi. Β-katenin düzeylerinde astımlı farelerde ve kontrol DMF grubunda anlamlı azalma görülürken, DMF tedavisi alan astımlı farelerde ekspresyon seviyesi değişmedi. Wnt-5A düzeylerinde gruplar arasında anlamlı farklılık görülmedi. Nrf2 düzeyi astımlı farelerde azalırken, DMF tedavisi ile Nrf2 ekspresyonu indüklendi. Astımlı farelerde aktive olan Nf-κB yolağı, DMF tedavisi ile inhibe edildi. Akciğer dokularında yapılan metabolomik analizlerde özellikle glikoz metabolizmasında astım kaynaklı gelişen bozukluklar DMF ile iyileştirildi. Akciğer dokularında peribronşiyal ve parankimal inflamasyon üzerinde DMF'nin iyileştirici etkisi tespit edilemedi. Çalışmamızın sonuçlarına göre; yüksek doz DMF (100 mg/kg/gün) astımdaki fonksiyonel, moleküler ve metabolik değişiklikleri iyileştirerek terapötik etkinlik göstermektedir.