Computational design of a pentapeptide inhibitor for fibroblast growth factor receptor (FGFR3) IIIB

Fibroblast büyüme faktörü reseptörü (FGFR) ligand bağlanması ile aktive olan hücre dışı bileşeninin dimerleştiği, tayrozin kinaz ailesine mensup bir hücre zarı proteinidir. FGFR3 IIIb ve IIIc olmak üzere iki izoform yapısına sahiptir. FGFR3 IIIb izoformu epitel hücrelerde yüksek miktarda üretilen bir protein olup; R248C mutasyonu seborrheik keratoz, deri nevüsü ve akantozis nigrikans gibi cilt hastalıklarına yol açar. Bu mutasyon, hücre içi sinyalizasyonu arttırarak deri hastalıklarına neden olan ligand bağımsız reseptör dimerleşmesine yol açar. R248C mutasyonunun neden olduğu hücresel sinyalizasyonu engellemek için, mutasyonu tanıyan ve dimerizasyon bölgesine bağlanan beşli bir peptid inhibitör tasarlanmıştır. Bu amaca yönelik olarak moleküler yerleştirme (docking) ve moleküler dinamik (MD) simülasyonları gerçekleştirilmiştir. Bağlanma serbest enerjileri, çekme moleküler dinamik (SMD) ve Moleküler Mekanik Genelleştirilmiş Born Yüzey Alanı (MM-GBSA) metodları kullanılarak hesaplanmıştır. Bulunan beşli peptid, FGFR3 IIIb R248C mutasyonunun yol açtığı cilt hastalıkları için etkili bir ilaç adayı özelliği taşımaktadır.