Automated sequence variant classification tool for DNA diagnostics

DNA dizilemesindeki ilerlemeler, genom hakkındaki bilgilerimizi son yıllarda hızla geliştirdi. Bugün bu gelişmeler, hala çözümlenmeyi bekleyen binlerce genetik değişkeni (varyant) ortaya çıkarıyor. Bu değişkenler ile hastalıklar arasındaki ilişkileri tespit etmek, hastalıkların biy-olojisini daha iyi anlamamızı ve etkin tedavi yöntemleri geliştirmemizi sağlamaktadır. Bu amaçla American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) gibi klinik kuruluşlar, DNA değişkenlerini yorumlamak için standartlar ve kılavuzlar geliştirmiştir. Clinical Genomics Resource (ClinGen) ise bu kılavuzlara ekstra açıklamalar getirerek katkıda bulunmuştur. Ancak kılavuzların uygulanması oldukça zaman almakta ve klinik genetik alanında önemli ölçüde uzmanlık gerektirmektedir. Süreci otomatikleştirmek için geliştirilmiş bilgisayımsal araçlar, (i) sistemlerinin işleyişine yönelik detaylı anlatımlar sunmamakta, (ii) en son yayınlanan spesifikasyonları tam olarak takip edememekte ve (iii) uzmanlarca yapılan değişken sınıflamaları ile yüksek tutarlılık gösterememektedir. Bu çalışmada, BayesDel, ClinVar, Ensembl, gnomAD, PhyloP, RepeatMasker, SpliceAI ve UniProt gibi in silico tahmin araçları ve büyük veritabanları gibi kaynaklardan gelen bilgileri bir araya getirerek ACMG Standartları ve ClinGen spesifikasyonlarına dayalı olarak DNA değişkenlerini otomatik olarak yorumlayan ACMG tabanlı bir değişken sınıflandırma aracı (AAVC) sunulmaktadır. Bu araç, FDA onaylı değişken sınıflandırma veritabanıyla yüksek bir uyum (%99.67) göstermekte, Türk Varyomunda klinik olarak harekete geçilebilir genlerde iki yüzden fazla yeni değişkeni ortaya çıkarmakta ve ClinVar'da sınıflandırılamayan en az 57.000 değişkeni patojenik veya olası patojenik olarak yeniden sınıflandırabilmektedir. Bu çalışma, ACMG standartlarına göre DNA değişkenlerinin hızlı ve doğru bir şekilde yorumlanmasını sağlayan bir çerçeve sunmaktadır.