Investigating novel TRAIL sensitizing drugs for glioblastoma multiforme

Glioblastoma multiforme (GBM) beyin tümörleri arasında en sık görülen ve en agresif primer beyin tümörüdür. Yetişkinlerde görülen kanserler arasında sadece %1'lik dilim GBM' e ait olsa da, kötü huylu yapısı nedeniyle tüm kanser ölümleri arasında dördüncü sıradadır. GBM tümörlerinin tedaviye yüksek direnç rezistans göstermesi, beyinde bulunan ve sınırlı geçirgen özelliğe sahip Kan-Beyin Bariyeri'nden (KBB) geçişi kemoterapi tedavisinin zorlaştırması gibi faktörlerden dolayı GBM tedavisi güçleşmektedir. Ayrıca hücreler mevcut tedavi biçimleri olan cerrahi müdahale, radyoterapi ve kemoterapiye çok hızlı direnç gösterdikleri için bu tür konvansiyonel tedaviler GBM hastalarının yaşam sürelerini ve kalitesini yeterince arttıramamaktadır. Tüm bu sebeplerle GBM tümörlerinde yeni tedavi yaklaşımlarına ihtiyaç duyulmaktadır. Apoptoz, çok hücreli organizmaların gelişimi ve homeostazında önemli bir rol oynayan programlı hücre ölümüdür. Memeli hücrelerinde tanımlanmış iki temel apoptoz yolağı vardır: Ölüm Reseptörleri (Ekstrensek) Yolağı ve Mitokondriyal (İntrensek) Yolağı. Mitokondriyal apoptoz yolağı mitokondri aktivitesi içerir ve Bcl-2 protein ailesi üyeleri tarafından kontrol edilir. Ölüm reseptörleri yolağı ise tümör nekroz faktörü (TNF) reseptör üst ailesinin bir alt grubudur ve ölüm reseptörleri tarafından yönetilir. Kanser hücrelerinde apoptozda görev alan bu yolaklar baskılanmaktadır. AncakBu nedenle, dışarıdan ligandlar kullanılarak ölüm reseptörü yolağını aktive etmek önemli bir tedavi yaklaşımı olarak gözükmektedir. TNF-aracılı apoptoz-indükleyici ligand (TRAIL)'ın normal hücreler üzerindeki sitotoksik etkisi az ikenaz olmakla beraber, kanser hücrelerinde apoptozu tetikleyebilmektedir. Bu nedenle TRAIL, GBM tedavisi için önemli bir adaydır. TRAIL öncü bir tedavi adayı olmasına rağmen, pek çok kanser hücrelerinde TRAIL'e direnç görülmektedir veya bu hücreler zamanla TRAIL'e direnç kazanmaktadırlar. TRAIL direnç mekanizmaları tam olarak çözülememiş olsa da direncin ölüm reseptörlerinin düzensizliğinden, apoptoz yolağı içinde önemli bir rolü olan kaspaz enzimlerine kadar birçok nedenden kaynaklandığı düşünülmektedir. Kanser hücrelerindeki TRAIL direnci; kemoterapi, radyasyon veya diğer tedavi amaçlı kullanılan ilaçların kombinasyonu ile aşılabilmektedir. Bu tezde, Yüksek Hızda Aktivite Tarama (High Throughput Screening, HTS) yöntemi ile bilinen ve onaylı kimyasal kütüphanesi kullanılarak TRAIL direncini aşan ilaçlar belirlenmiştir. Bilinen ilaçların kullanımının yeniden yönlendirilmesi yeni bir ilacın kullanımı ve onaylanması için gereken süreyi ve ekonomik boyutu azaltacaktır. Buna ek olarak, onaylanmış ilaçların sistemik toksisite hakkındaki bilgi birikimiüzerinde bilinen etkileri de büyük bir avantaj sağlamaktadır. Bu düşünceyle GBM hücrelerinde, Amerikan Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından onaylanmış 1200 ilaçlı bir kimyasal kütüphane ile HTS methodu kullanılarak TRAIL direncini yenebilecek ilaçlar taranmıştır. Buna göre GBM hücrelerinin TRAIL'a karşı sensitivitesini artırarak fonksiyon gösteren kardiyak glikozitler adı verilen bir ilaç sınıfı tanımlanmıştır. Ek olarak, kardiyak glikozitlerinin apoptoz yolağı bileşenlerinin üzerindeki etkilerine bakılmıştır. Sonuçlarımız doğrultusunda kardiyak glikozitler ve TRAIL kombinasyonunun GBM hastaları için umut verici bir tedavi yaklaşımı olabileceğini öngörmekteyiz.