Hepatosellüler Karsinom Gelişiminde Hepatosit Büyüme Faktörü/c-Met Yolağı İle Musin1 ve Musin20 arasındaki etkileşimin rolü

Farklı hücre tipleri tarafından eksprese edilen yüksek molekül ağırlıklı glikoproteinler olan Musin1 ve Musin20 membrana bağlı musinlerden olup bir yandan bulundukları hücre yüzeyinde koruyucu etki gösterirken diğer yandan hücre yüzey reseptörü ve sensörü olarak görev yapar. Membrana bağlı musinlerin hücre diferansiyasyonu, proliferasyonu ve metastaz süreçlerinde rolleri olduğu, sitoplazmik parçalarının sinyal ileti yolaklarında çeşitli proteinlerle etkileşimleri bulunduğundan, hepatosit büyüme faktörü reseptörü olan c-Met ile de ilişkileri olabileceği düşünülmektedir. Bu sebeple hepatosellüler kanser hücre dizilerinde Musin1 ve Musin20 ile c-Met mRNA düzeyleri reverse transkriptaz polimeraz zincir reaksiyonu, Musin1 ve c-Met protein ekspresyon düzeyleri western blot ile araştırıldı. Ayrıca, normal, sirotik ve hepatosellüler karsinomlu olgulara ait parafin bloklarda immunohistokimyasal inceleme yoluyla Musin1 ve c-Met ekspresyonundaki değişiklikler belirlendi. Epitelyal fenotipli iyi diferansiye Huh-7, Hep3B ve HepG2 hücrelerinde Musin1'in eksprese edilmediği, mezenşimal fenotipli kötü diferansiye Snu-398, Snu-449, Snu-475, Mahlavu ve SK-Hep1 hücrelerinde ise eksprese edildiği tespit edildi. Protein düzeyinde yüksek Musin1 ve c-Met ekspresyonu yüksek olan Mahlavu hücre dizisinde bazal ve hepatosit büyüme faktörü uyarımına bağlı olarak c-Met ile Musin1 ve beta katenin ile Musin1 arasında fiziksel bir etkileşim olduğu ko-immunopresipitasyon ile gösterildi. Musin1-c-Met, Musin1-beta katenin fiziksel etkileşimlerinin ve S552 fosforile beta-katenin miktarının hepatosit büyüme faktörü uyarımı sonrasında zamana bağlı olarak azaldığı belirlendi. İmmunohistokimyasal incelemelerde normal karaciğer dokusunda Musin1 ve c-Met ekspresyonu bulunmadığı belirlendi. Siroz dokularında Musin1 ekspresyon oranının %15, c-Met ekspresyon oranının %89 olduğu saptandı (sırasıyla p=0.089, p=0.001). Hepatosellüler karsinom dokularında Musin1 ekspresyonunun %45'e çıktığı, c-Met ekspresyonunun ise %88 olduğu tespit edildi (sırasıyla p=0.001, p=0.001). İyi diferansiye hepatosellüler karsinomlarda Musin1 ekspresyon oranlarının orta ve kötü diferansiye olanlara göre daha düşük olduğu görüldü. Sitoplazmik c-Met boyaması orta ve kötü diferansiye hepatosellüler karsinom dokularında iyi diferansiye olanlara göre anlamlı derecede yüksek bulundu (p=0.001).Sonuç olarak bu veriler Musin1 ekspresyon artışının sirozdan hepatosellüler karsinoma geçiş için, c-Met ekspresyon artışının ise siroz gelişim sürecinde önemli olduğunu düşündürmektedir.