Identification of the roles played by IKKε in hepatocellular and colorectal carcinogenesis

Hepatoselüler karsinomlar (HSK) ve kolorektal karsinomlar (KRK), yüksek mortalite oranlarıyla dünya çapında en sık görülen kanserler arasındadır. HSK çoğunlukla azgelişmiş ülkeleri etkilerken, KRK esas olarak daha gelişmiş ülkelerde görülen bir hastalıktır. Bilindiği gibi, KRK en sık görülen üçüncü kanserdir ve tümörlerin erken teşhisi üzerine cerrahi olarak çıkarılması hala elimizdeki en iyi araç olmakla birlikte, ileri KRK'lı hastaları iyileştirmek için daha iyi stratejiler geliştirmek son derece önemlidir. Dahası, HSK hastalarının hayatta kalma oranları, kötü prognoz nedeniyle çok düşüktür ve HSK için en etkili tedavi organ naklidir. Bir multikinaz inhibitörü olan Sorafenib, HSK için kullanılan en etkili kemoterapötik ajandır ancak ilaç direncine neden olmaktadır. Bu nedenle, hastalıksız sağkalımı uzatmak ve bu kanseri tedavi etmek için alternatif stratejiler geliştirilmelidir. Kanser için en önemli risk faktörlerinden biri kronik iltihaptır ve vakaların yaklaşık olarak % 90'ı inflamasyon ve karaciğer hasarından kaynaklanması nedeniyle, HSK enflamasyonla ilişkili kansere iyi bir örnektir. Çözülmemiş kronik inflamasyonun bir sonucu olarak, HSK sıralı bir şekilde fibrozis ve siroz'u takip ederek meydana gelir. Ayrıca, tümörle ilişkili inflamasyon bağırsaktaki tümör gelişimini teşvik edebilir, bu da hem sporadik KRK hem de kolit ilgili KRK gelişiminde inflamasyonun merkezi rolünü gösterir. Bu tez çalışmasında, IKKε'nin hepatoselüler ve kolorektal karsinogenezde oynadığı rolleri anlamak amaçlanmıştır. Halka açık verilerle yapılan ilk biyoinformatik analizimiz, in siliko olarak HSK hastalarında yüksek IKKε amplifikasyonu göstermiştir. Ayrıca çalışmamızda, IKKε'nın HSK hücre proliferasyonu ve canlılığında önemli rol oynadığını gösterdik. Özellikle, IKKε tükenmesi üzerine, hem in vivo hem de in vitro olarak HSK hücre çoğalmasında azalma gözlemledik. Ayrıca, IKKε kaybı üzerine epitel markörların artması, HEP3B hücrelerinde tersine çevrilmiş EMT sürecini düşündürdü. Sonuç olarak, IKKε değerli bir prognostik biyobelirteç olabilir ve IKKε'u hedeflemek HSK tümörlerine karşı potansiyel bir tedavi stratejisi olabilir. Diğer taraftan, KRK'da, IKKε tükenmesinin, IKKε susturulmuş DLD1 ve SW480 hücrelerine bir büyüme avantajı sağladığını, bu tükenmenin in vivo ve in vitro proliferasyon artışı ile sonuçlandığını ve DLD1 hücrelerinde kısmi-EMT benzeri özelliklerin indüklenmesini sağladığını gösterdik. Bu nedenle IKKε tamamlanması, KRK tümörlerine karşı değerli bir potansiyel tedavi stratejisi olabilir.