Deciphering ikbke involvement in hepatocellular cancer hepg2 cells

Hepatoselüler karsinom (HSK/HCC), dünya çapında kansere bağlı ölümlerin önde gelen ikinci nedenidir. Hepatoselüler karsinom hastalarındaki yüksek ölüm oranının altında yatan nedenler arasında geç tanı konulması ve yeterli terapötik seçeneklerin olmaması yer almaktadır. Sorafenib, ileri derece HCC hastaları için FDA tarafından onaylanmış tek sistemik terapi olmasına karşın hastaların yaşam süresini sadece 4 ay kadar uzatabilmektedir. Bu nedenle HCC'de tümör başlangıcı, gelişimi ve ilaç direnci mekanizmalarının daha iyi anlaşılması, HCC hastaları için yeni tedavi olanaklarının sunulması açısından büyük önem arz etmektedir. Bu çalışmada, IKKε'un HCC tümör oluşumundaki rolü incelenmiştir. HCC gelişiminin inflamasyon ile yakından ilişkili olmasının yanında IKKε, viral enfeksiyon durumunda interferon sinyal yolağının ve NF-κb'nin regülasyonunda rol oynayan inflamasyon ilişkili kinaz olarak bilinmektedir. Ek olarak meme kanseri, pankreas kanseri ve yumurtalık kanseri gibi pek çok kanserde, tümör oluşumunun başlaması ile ilişkilidir. Fonksiyon kaybı modelleri shRNA ya da CRISPR/Cas9 yöntemleri ile oluşturulmuş olup bu modeller kullanılarak IKKε'un HCC tümör oluşumu başlangıcındaki rolleri çalışılmıştır. HepG2 hücrelerinde IKKε delesyonu, hücrelerin in vitro proliferasyonlarını ve yüzey-bağımsız büyümelerini arttırmakta ve EMG (epitel-mezenkimal geçiş) belirteçlerinin ekspresyon seviyesinde düşüşe neden olmaktadır. Aynı doğrultuda; IKKε delesyonu gerçekleştirilen HepG2 hücreleri, Sorafenib'in yüksek dozlarına karşı direnç vi göstermekte ve buna bağlı olarak IKKε'un tümör başlangıç aşamalarındaki tümör baskılayıcı potansiyelinin bu sayede arttığı görülmektedir. Fakat, IKKε'un EMG'de rol aldığı ve HepG2 hücrelerinde EMG'yi indükleyen iki önemli sinyal yolağı olan EGF ve TGFß1 sinyal yolağında yukarı doğru düzenlendiği diğer bir deyişle ekspresyon seviyesi artmış durumda olduğu görülmektedir. Buna ek olarak; farmakolojik inhibisyon ile Sorafenib'e karşı dirençli olan HepG2 hücrelerinin Sorafenib'e duyarlı hale getirilmesi üzerine bu hücrelerde de IKKε'un yukarı doğru düzenlendiği gösterilmiştir. Bu bulgular, metastaz ve ilaç direnci gibi tümör gelişiminin ileri aşamalarında IKKε'un onkojenik potansiyelini göstermiştir. Dolayısıyla bu mekanizmayı anlamaya yönelik ileri analizler, HCC hastalarında Sorafenib direncinin üstesinden gelebilmek için IKKε inhibisyonunun yeni bir terapötik strateji olarak sunulması yolunda yeni olanaklar yaratabilme kapasitesine sahiptir.