Hepatoselüler karsinom gelişiminde hepatosit büyüme faktörü ve heparan sülfat proteoglikanlar arasındaki ilişkinin rolü

Hepatosit proliferasyonunun gerçekleşmesinde önemli rolü olan sinyal ileti yolaklarından birisi de HGF-SF/c-Met sinyal yolağıdır. Birçok tümör tipinde bu yolakta bozukluklar olduğu ve bu bozuklukların hücre proliferasyonu, invazyonu ve metastazındaki artış ile sonuçlandığı bildirilmektedir. Birçok büyüme faktörü gibi HGF/SF'in biyolojik etkilerini gerçekleştirmesinde ko-reseptör gibi çalışan ve büyüme faktörlerini modüle eden Heparan Sülfat Proteoglikanların (HSPG) önemli rolü olduğu bilinmektedir. Birçok kanser tipinde heparininin HGF ile uyarılan hücre invazyonunu, hücre proliferasyonunu ve hücre hareketliliğini arttırdığı bilinmektedir. Buna karşın heparinin HCC'de hücre proliferasyonunu baskıladığı gösterilmiştir.Daha önceki çalışmamızda heparin, HGF ile uyarılan hücre proliferasyonunu, hücre invazyonunu ve hücre hareketliliğini baskıladığı belirlenmişti. Bu etkinin mekanizmasının anlaşılması için yapılan mikroarray çalışması sonrasında aday genlerden birinin Egr1 olabileceği belirlenmiştir. HCC'de HGF ile uyarılan biyolojik yanıtların düzenlenmesinde Egr-1 in rolünü incelemek amacıyla önce heparinin ve HGF uygulamasının HGF-bağımlı olan hücre invazyonuna etkisi incelendi. Egr1 ekpresyonundaki ve transkripsiyonel aktivitesindeki değişim sırası ile RT-PCR ve pGL2-luc-B-Egr1 vektörü kullanılarak lusiferaz deneyi ile gösterildi. HGF ve heparin varlığında Egr1 değişiminin hangi moleküler mekanizma ile gerçekleştiğinin belirlenmesi amacı ile gerçekleştirilen immünoblotlamalar sonrasında, heparinin, HGF ile uyarılan Egr1 aktivasyonunu, p-Met ve p-MAPK fosforilasyonu baskıladığı, ancak c-Met ve MAPK fosforile olmayan formları değişmediği saptandı.Çalışmamız sonuç olarak HGF ile uyarılan Egr1 ekspresyonunun heparin varlığında baskılanmasında MAPK yolağının önemli olduğunu ve bu sürecin hücre invazyonunun baskılanmasına neden olduğunu gösterdi. Bu bulgular HCC'nin moleküler mekanizmasının anlaşılmasında ve HCC'yi hedef alan yeni ilaçların üretiminde önemli olabilir.