Hipoksi koşullar altında mide kanserinde Vincristine'nin apoptoz ve otofaji üzerine etkisi

Kanser, dünyada çokça ölüm sebebine neden olan multifaktöriyel ve agresif bir hastalıktır. Mide kanseri de dünya üzerindeki ölümlerin en yaygın dördüncü nedenidir. Hastalığın seyrinde ise apoptoz ve otofaji gibi ölüm mekanizmaları büyük ölçüde işlev görmektedir. Vincristine ise, tübülin dimerlerine bağlanarak kanserli hücrelerin apoptoza gitmesine sebebiyet veren kemoterapötik bir ilaçtır. Fakat Vincristine aynı zamanda oral kanser hücrelerini apoptozdan koruyarak bu hücrelerin otofajiye gitmesini sağlar ve bunun da kanserin ileri evrelerinde kanseri daha da agresif hale getirdiği düşünülmektedir. Mide kanserinde Vincristine'nin hipoksik koşullarda otofaji üzerine etkisi ilk defa gösterilerek, ilacın kullanımının mide kanseri hücre hatları üzerine etkisinin gösterilmesi ve hücresel davranışın anlaşılması hedeflenmiştir. Bu amaçla, p53'ü mutant olan AGS hücreleri ile daha az agresif olan MKN45 hücreleri uygun koşullarda kültüre edildi. Hipoksi ve Vincristine ile muamele edildikten sonra apoptozda görev alan Bax ve Bcl-2 genleri, otofajide görev alan Beclin-1 ve LC3-II genleri ve hipokside görev alan HIF-1α ve VEGF genlerinin ekspresyonları analiz edilerek kullanılan Vincristine'nin kanser hücrelerini tedavi etmedeki başarısı gözlemlenmiştir. Yapılan çeşitli analizler sonucunda Vincristine'nin mide kanserinde otofajiyi indüklediği ve asidik veziküler organel oluşumuna neden olduğu gözlemlenmiştir. Her iki hücre hattında da Beclin-1 ve LC3-II ekspresyonlarında kontrole göre artış fark edilirken AGS hücre hattında pro-apoptotik Bax geninde azalma, anti-apoptotik Bcl-2 geninde artma gözlemlenmiştir. MKN45 hücrelerinde ise Bax ve Bcl-2 genlerinde artma gözlemlenmiştir. VEGF ekspresyonunun iki hücre hattında da arttığı fakat HIF-1α'nın AGS hücrelerinde arttığı, MKN45 hücrelerinde azaldığı bulunmuştur. Hipoksi koşullar kontrole göre kıyaslandığında AGS hücrelerinde VEGF dışındaki tüm genlerde artış olurken, MKN45 hücrelerinde VEGF, Bax ve Beclin-1 genlerinin ekspresyonu artmış, HIF-1α, Bcl-2 ve LC3-II genlerinin ekspresyonları azalmıştır. Hipoksi ve Vincristine'nin birlikte uygulandığı durumlarda ise AGS hücrelerinde çalışılan tüm genlerin ifadesinin arttığı, MKN45 hücrelerinde de VEGF harici çalışılan tüm genlerin ifadesinin arttığı gözlemlenmiştir. Bunun sonucu olarak Vincristine'nin hipoksik koşullarda AGS hücre hattına kıyasla, daha az agresif olan MKN45 hücre hattında otofajiyi indüklediği bulunmuştur.