A comparative molecular dynamics study of HLA-B51 and HLA-B52: Implications for the pathogenic role of HLA-B51 in Behçet's Disease

Behçet Hastalığı (BH), kronik inflamatuar bir hastalıktır ve nedeni bilinmemektedir. BH'nın HLA-B51 ile bağlantılı olduğunun bundan kırk yıl önce bulunmasından beri BH ile ilgili yapılan neredeyse her çalışma HLA-B51'in BH ile bağlantılı olduğunu doğrulamıştır. HLA-B51'in BH'nda en güçlü genetik risk faktörü olduğu defalarca doğrulanmasına rağmen, HLA-B51'in etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir. BH, HLA-B51 ile bağlantılı olsa bile, HLA-B51 ile arasında yalnızca peptit bağlanma bölgesinde iki amino asit farkı olan HLA-B52 ile bağlantılı bulunmamaktadır. Bu farkın her iki proteinin peptit bağlı ve serbest hallerinin dinamik özelliklerine olan etkisini anlamak için bu iki MHC sınıf I proteininin on altı farklı peptit ile bağlı ve serbest hallerinin karşılaştırmalı moleküler dinamik simülasyonlarını gerçekleştirdik. Mesafe dağılım analizi peptidin bağlanmasının HLA-B52'nin daha tutarlı bir konformasyona kaymasını sağladığını, bunun yanında HLA-B51 için böyle bir kaymanın sağlanmadığını gösterdi. Atomik dalgalanma analizi buna ek olarak peptidin bağlanmasının HLA-B52'yi beklenen şekilde daha stabil bir yapıya ulaştırabildiğini, fakat -B51 üzerinde bu şekilde bir etkisinin olmadığını gösterdi. Bu gözlemlere bağlı olarak, peptit-bağlı, olgun HLA-B51 moleküllerinin instabil ve gevşek yapılarının, tamamlanmamış protein yanıtı ile endoplasmik retikulum (ER) kaynaklı proinflamatuar sinyal oluşumuna neden olarak HLA-B51'in BH'ndaki patojenik rolüne katkıda bulunduğu sonucuna ulaşılabilinir.