HT-29 insan kolon adenokarsinom modelinde modifiye edilmiş bir biyoaktif fitokimyasal yapının terapötik etkinliğinin In Vitro değerlendirilmesi

Giriş ve Amaç: Kolorektal kanser (KRK), Dünya'da en yaygın görülen üçüncü kanser ve en yüksek ölüm oranına sahip dördüncü kanser türüdür. KRK insidansı istikrarlı bir şekilde artmaktadır. Kullanılan kemoterapötik ilaçların ciddi yan etkileri ve bu ilaçlara karşı çoklu ilaç direncinin gelişmesi tedavinin yetersiz kalmasına sebep olmaktadır. Bu nedenle kanser hücrelerine birçok yolak üzerinden anti-kanserojenik etki gösterebilen, minimal toksisiteye sahip ve kolayca modifiye edilebilir doğal biyoaktif bileşikler kullanılarak yeni ilaç adaylarının geliştirilmesi önem kazanmıştır. Tezimiz, doğal biyoaktif fitokimyasal bileşikler glikozamin, kurkumin ve gallik asidi kullanarak anti-kanser etkili mevcut tedaviye alternatif ilaç adayı öncü madde geliştirmeyi amaçlamıştır. Gereç ve Yöntemler: Kurkumin, gallik asit ve glikozamin kullanılarak hibrit yapıya sahip yeni biyoaktif molekül türevleri olan SI-1 ve GK-1 sentezlenmiş, 1H-NMR, FTIR ve LC/MS analizleri ile yapı karakterizasyonları yapılmıştır. Moleküllerimizin, KRK tedavisinde kullanılan oksaliplatin (OX), 5-fluorourasil (5-FU) ve kombine formu FOLFOX'a karşı anti-kolon kanser fonksiyonu HT-29 hücreleri kullanılarak MTT deneyleri ile incelenmiş ve GraphPad Prism-8 ile IC50 değerleri elde edilmiştir. Takibinde sentezlediğimiz kimyasallar FOLFOX'un bileşenleri olan OX ve 5-FU ile kombine edilerek MTT verileri değerlendirilmiştir. Kombinasyonlar içindeki etkileşimler Chou-Talalay metoduna göre CompuSyn Software aracılığıyla yorumlanmıştır. Bulgular: Yapı analiz sonuçları SI-1 ve GK-1'in başarıyla sentezlendiğini doğrulamış, MTT analizleri ise anti-kolon kanser etkiye sahip olduklarına işaret etmiştir. 48 ve 72 saatlik inkübasyon sonucunda IC50 değerleri sırasıyla SI-1 için 333 µM ve 56,65 µM, GK-1 için 314,5 µM ve 178,8 µM, 5-FU için 419,7 µM ve 143,8 µM ve OX için ise 26,11 µM ve 16,76 µM olarak bulunmuştur. İlaveten deneylerimiz SI-1 ve GK-1 ile 5-FU ve OX kombinasyonlarının HT-29 hücrelerinin proliferasyonlarını inhibe etme oranlarının konvansiyonel terapötik FOLFOX'tan daha etkin olduğunu vurgulamıştır. CompuSyn analizleri, FOLFOX bileşenleri 5-FU ve OX'un çoğunlukla antagonistik ilişkisine işaret ederken, SI-1 ve GK-1'nin 5-FU ve OX ile kombinasyonları büyük çoğunlukla sinerjetik etkileşim göstermiştir. Sonuç: Ürünlerimiz SI-1 ve GK-1, in vitro insan kolon adenokarsinom HT-29 hücreleri üzerinde sitotoksik etki göstererek proliferasyonlarını baskılamıştır. Ürünlerimiz konvansiyonel terapötik FOLFOX'un bileşenleri olan OX ve 5-FU ile ayrı ayrı kombine edildiğinde, kanser hücre proliferasyonunu baskılama yeteneklerinin FOLFOX'tan daha etkin olduğu bulunmuştur. Deneylerimiz özgün kimyasal yapılarımız SI-1 ve GK-1'in insan anti-kolon kanser fonksiyonlu ilaç adayı öncü molekül olarak eşsiz potansiyellerini ortaya koymuştur. Anahtar kelimeler: Kolon kanseri, ilaç keşfi, 5-fluorourasil, oksaliplatin, FOLFOX