A-to-I RNA editing events, potential biomarkers for prognosis and chemosensitivity in gastric cancer

Mide kanseri (MK), kanser ölümlerinin önde gelen nedenlerinden biridir ve sıklıkla ileri evrelerde kötü prognoz ve tedaviye yanıt ile ortaya çıkar.Kapsamlı araştırmalar MK'de birçok potansiyel biyobelirteç tanımlamış olsa da, hastalığın heterojenliği doğrulama için bir engeldir, bu nedenle kliniklerde yalnızca küçük bir sayıda, sınırlı uygulamalar görülür. RNA düzenleme, RNA dizisinde nükleotid değişiklikleriyle sonuçlanan epigenetik bir modifikasyondur. Adenozin'den İnozin'e (A-I) ikameleri, insanlarda en yaygın düzenleme olaylarıdır ve RNA (ADAR) enzimleri üzerinde etkili olan Adenozin deaminazları aracılık eder.İnosin(I), Guanozin'i (G) taklit eder ve Sitidin (C) ile çiftler oluşturarak RNA yapısı ve stabilitesinde, amino asit ikamelerinde, alternatif birleştirmede veya miRNA hedef bölgesi modifikasyonları yoluyla gen ekspresyonu düzenlemesinde değişikliklere neden olur. Meme, akciğer, böbrek, beyin ve mide kanserlerinde RNA düzenleme düzensizlikleri bulunmuştur, ancak biyobelirteçler olarak spesifik düzenleme olaylarının faydası büyük ölçüde keşfedilmemiştir. Bu çalışmada, MK'de A-I düzenleme olaylarının kemosensitivite ve prognostik biyobelirteçler olarak potansiyelini araştırıyoruz. Birden fazla veri setinde, analizimiz 305 benzersiz konumdaki RNA düzenleme olaylarının, MK hücre hatlarında bilinen 17 kemoterapötik maddenin ilaç duyarlılığı ölçümleriyle korele olduğunu göstermektedir. En önemli düzenleme olayı-ilaç duyarlılığı korelasyonları, daha yüksek düzenleme seviyelerinin daha yüksek kemosensitivite ile ilişkili olduğunu gösterir. İlginç bir şekilde, tanımlanmış düzenleme olayları olan genlerin ekspresyon seviyeleri, ilaç duyarlılığı ile daha zayıf bir korelasyona sahiptir veya hiç korelasyon göstermez, bu da düzenleme olaylarının transkript seviyelerinden bağımsız biyobelirteçler olduğunu ima eder. ADAR enzimleri düzenleme olaylarına aracılık ederken, ADAR ekspresyon vi seviyelerinin MK'de kemosensitivite biyobelirteçleri olarak düzenleme frekansları ile değiştirilemez olduğunu gösterdik. C11orf80 kodlama dizisinde, bir amino asit ikamesi (S.p133G) ile sonuçlanan yanlış anlamlı bir düzenleme olayı keşfettik. Ayrıca, SOGA1'in 3'UTR'sinde artan SOGA1 ifadesi ile ilişkili olan bir düzenleme olayı belirledik. Bu düzenleme bölgesinin miR-9-5p'nin varsayılan bir hedef bölgesinde bulunması, gen ekspresyonunun miRNA hedef bölgesi modifikasyonları tarafından düzenlenebileceğini düşündürmektedir. TCGA ve Singapur kohortlarında, MK'deki olayları düzenlemenin prognostik rolü araştırıldı. Genel olarak, daha yüksek düzenleme seviyeleri, MK hastalarında daha iyi sağkalım ile ilişkilidir. Her iki kohortta, CLPX geninde 65442098 konumundaki bir düzenleme olayının bağımsız bir iyi prognostik faktör olduğunu bulduk. Log Rank Multiple Cut-off (LRMC) çizim dağılımını kullanarak hastalarımızı "Yüksek" ve "Düşük" düzenlenmiş gruplara, en iyi şekilde kategorize edecek düzenleme olaylarını seçtik. Her veri setinde, MK hastalarında sağkalım ile bağımsız olarak korelasyon gösteren bir iyi ve bir kötü prognostik faktör olmak üzere iki düzenleme olayı öneriyoruz. Singapur Kohortunda, ZNF587'deki yüksek düzenleme seviyeleri iyi bir prognoz ile ilişkiliyken, DCAF16'dakiler kötü bir prognoz ile ilişkilidir. CTSB'deki yüksek düzenleme seviyeleri, TCGA kohortunda daha iyi genel hayatta kalma (OS) ile ilişkilidir, NUP43'tekiler ise daha kötü OS ile ilişkilidir. Transkript seviyeleri hayatta kalma ile korelasyon göstermediğinden, bu düzenleme olaylarının prognostik etkileri, gen ekspresyon seviyelerinden etkilenmez. Belirli pozisyonlardaki düzenleme seviyelerinin, prognostik düzenleme imza modellerine daha uygun maliyetli ve uygulanabilir bir alternatif sağlayarak, prognostik biyobelirteçler olarak önemli bir şekilde kullanılabileceğine inanıyoruz.Bulgularımız, düzenleme olaylarının mide kanserinde kemosensitivite ve prognoz için bağımsız biyobelirteçler olarak kullanılabileceğini gösteriyor, ancak gözlemlenen ilişkilerin altında yatan mekanizmaları aydınlatmak için daha fazla araştırmaya gerek duyulmaktadır