Bir sirkadiyen saat genliği arttırıcısı olarak potansiyel bir ilaç adayı olan ABE2A'nın tanımlanması

Birçok canlı türünün evrimsel olarak dünyanın kendi çevresindeki dönüş süresine uyum sağlama sistemi bulunmaktadır. Bu endojen mekanizmaya sirkadiyen ritim denir. Bu ritim fizyolojiyi ve davranışı kontrol eden otonom 24 saatlik bir döngü olarak tanımlanabilir. Dolayısıyla, vücudumuzdaki birçok sürecin düzgün çalışması için sağlam bir sirkadiyen saat gereklidir. Vücudumuzdaki sirkadiyen saat işleyişinin kontrol merkezi, ipRGC'ler tarafından algılanan ışığı baz alan SCN (suprakiazmatik çekirdek)'dir. SCN, hücresel saatleri ve periferik dokuları düzenler ve nöral veya hormonal sinyallerin yardımıyla bunları koordine eder. Bu salınımlı sistem, transkripsiyonel translasyonel düzenleyici geri besleme döngülerine (TTFL'ler) bağlıdır. Ana döngü, CLOCK, BMAL1 (pozitif kol) ile CRYler, PERler (negatif kol) içerir. Mekanistik olarak, CLOCK ve BMAL1 birbirleriyle sitozolde etkileşime girerler. Ardından bu heterodimer hücre çekirdeğine geçer ve CRYPTOCHROME (CRY) ve PERIOD (PER) promotorunda yer alan E-Box elementlerine bağlanır. CRY, PER ve kazein kinaz I izoformu epsilon (CK1ε) sitozolde complex oluşturarak hücre çekirdeğine girer ve CLOCK-BMAL1 tarafından regüle edilen kendi transkripsiyonlarını inhibe eder. Bu mekanizmada bir bozulma olduğunda hastalıklar veya bozukluklar ortaya çıkabilir. Bu bozulmuş mekanizmayı düzeltmek için küçük molekül modifikatörleri önemli birer araçtır. Bu çalışmamda, CLK8 molekülünün 100 kat daha etkili bir türevi olan ABE2A adlı yeni bir küçük molekülü karakterize ettim. ABE2A, özellikle CLOCK ile etkileşimini artırarak sirkadiyen ritmin genliğini artırırken CLOCK ile BMAL1 arasındaki etkileşimi azaltmaktadır. Yapılan deneyler, ABE2A'nın CLOCK, BMAL1'ın hücre çekirdeğindeki bulunma miktarını azalttığını ve BMAL1'ın sitoplazmadaki bolluğunu artırdığını ortaya çıkarmıştır. ABE2A, CLOCK protein seviyesini azaltırken PER2 seviyesini arttırmaktadır. Ayrıca DBP, BMAL1 and PER2 gibi saat genlerinin ifadesini düşürmektedir. Genel olarak, CLK8'e benzer şekilde, ABE2A hücre çekirdeği içindeki pozitif kol bileşenlerini azaltarak negatif kolun transkripsiyonunu sınırlar. Böylece TTFL'deki baskılama aktivitesi stabilize olur ve sirkadiyen ritmin genliği artar. Bu nedenle ve nanomolar dozlarda etkili olması sebebiyle, ABE2A, metabolik hastalıklar, ruh hali bozuklukları ve hızlanmış yaşlanma gibi azalmış genliğe bağlı sağlık sorunlarına karşı bir ilaç adayı olarak değerlendirilmektedir.