Characterızatıon of the effects of ıdh1 mutatıon on monocyte dıfferentıatıon at transcrıptome level ın early stages of glıoma formatıon

Gliomalar, farklı histolojik ve genom kökenli olan en yaygın primer beyin tümörleridir. IDH mutasyonları, düşük dereceli gliomalarda en yaygın genetik değişimdir ve hemen hemen her zaman IDH enzimine yeni işlevler veren aynı bölgeyi (R132H) etkiler. IDH1 R132H, 2-hidroksilütre (2-HG) adlı bir onkometabolit üretir ve bu onkometabolitin birikimi, genom genelinde epigenetik değişikliklere yol açar. Tümör başlangıcındaki hücre içi rollerine ek olarak, 2-HG, parakrin şekilde etki ederek tümör mikro ortamını etkileyebilmektedir. Bu çalışmada, IDH1 R132H gliomaların erken evrelerini taklit eden astrositlerden salgılanan faktörlerin monosit farklılaşması üzerindeki etkilerini araştırmayı amaçladık. Bu amaçla, doksisiklin ile indüklenebilir bir şekilde IDH1R132H'yi eksprese eden ölümsüz insan astrositleri, tümör başlangıcını taklit etmek için kullanılmış ve farklı zaman noktalarında koşullu ortam (CM) toplanmış ve primer monositler makrofajlara farklılaşma sırasında toplanan koşullu ortama maruz bırakılmıştır. RNA sekanslama sonucunda elde edilen verilere göre, farklılaştırılmış makrofajların transkriptom analizi, 124 genin IDH1 mutasyonuna cevap olarak farklı şekilde eksprese edildiğini ortaya koymaktadır. Gen ontoloji analizi ile IDH1 mutasyonunun p53 sinyal yolunu etkileyebileceği gösterilmiştir. Literatür ile uyumlu olarak, IDH1 R132H astrosit hücrelerinden toplanan koşullu ortama maruz kalan farklılaşmış monosit hücrelerinde komplement sistemin negatif regule edildiği transkriptom düzeyinde ortaya konmuştur. Gen ontoloji analizinde, Thl ve Th2 hücre farklılaşması, sitotoksik T hücresi homeostazı, belirgin olarak etkilenen diğer yollaklardır. Glioma oluşumunun erken evrelerinde astrositlerden salgılanan faktörlerin, tümör mikro ortamını şekillendirmek için transkriptomik değişikliklere neden olarak monositlerin makrofaj hücrelerine farklılaşmasını etkileyebileceği düşünülmektedir.