IFITM1, CRY1 kararlılığını düzenleyerek sirkadiyen ritmi modüle etmektedir

Merkezi ve çevresel saatler tarafından üretilen sirkadiyen ritim, içsel zamanı 24 saatlik bir süre içinde Dünya'nın dönüşüne göre senkronize ederek neredeyse tüm fizyolojik ve davranışsal süreçleri düzenler. Dolayısıyla sirkadiyen ritmin bozulması kanser, bilişsel ve metabolik bozukluklar, psikiyatrik rahatsızlıklar ve bağışıklık sistemi ile ilgili sorunların ortaya çıkmasına neden olur. Moleküler düzeyde, sirkadiyen saat, iç içe geçmiş pozitif ve negatif transkripsiyonel-translasyonel geri besleme döngüleri (TTFL) tarafından kontrol edilir. Pozitif döngüde, BMAL1 ve CLOCK bir heterodimer oluşturur ve E-BOX kutucuğuna bağlanarak, Per ve Cry dahil olmak üzere saat tarafından kontrol edilen genlerin (CCG) transkripsiyonunu başlatır. TTFL'nin negatif döngüsünde ise CRY ve PER heterodimeri kazein kinaz I e (CKIe) ile etkileşime girerek çekirdeğe taşınır ve BMAL1:CLOCK'un transaktivasyonunu, dolayısıyla CCG'nin transkripsiyonunu baskılar. Bu tezde, viral saldırı altında bağışıklık savunmasında rol oynayan ve makine öğrenme stratejileri ile tanımlanmış bir transmembran protein olan IFITM1'in, çekirdekte CRY1'in C-terminal bölgesi aracılığıyla fonksiyonel olarak CRY1 ile etkileşime girdiğini gösterdim. U2-OS Bmal1-dluc hücrelerinde IFITM1'in CRISPR/Cas9 uygulanarak devre dışı bırakılması sonucunda, sürenin 1,28 saat uzamasına ve genliğin azalmasına neden olmuştur. Ayrıca biyokimyasal çalışmalar, IFITM1'in CRY1'in yarılanma ömrünü önemli ölçüde arttırdığını ve BMAL1:CLOCK kontrollü transkripsiyonu baskıladığını, dolayısıyla sirkadiyen ritmikliği modüle ettiğini göstermiştir. Ayrıca, U2-OS hücrelerinin Poli (I: C) ile müdahalesi sonucunda, IFITM1 seviyesinin artmasına ve sirkadiyen periyot uzunluğunun değişmesine neden olduğu gözlemlenmiştir. Elde edilen bulgular sonucunda, IFITM1-CRY1 etkileşiminin, hücresel sirkadiyen fizyolojisinin çalışmasında ve sirkadiyen saate bağlı olarak bağışıklık sistemin düzenlenmesinde önemli olabileceğini düşündürmektedir.