Structural aspects of the IL-1 superfamily investigated by molecular dynamics simulations

Interlökin-1 (IL-1) doğuştan bağışıklığın ve enflamasyonun ana araçlarından biridir. Bağışıklıl sistemi ve enflamasyon arasında sıkı bir düzenleme vardır. Bu düzen reseptör antagonisti, sahte reseptör ve inhibitörleri ile sağlanır. IL-1 reseptör ailesinin birincil reseptörleri; IL-1RI, ST2 ve IL-18RI, sahte reseptörü; IL-1RII ve ikincil reseptörü IL-1RAcP ininden oluşur. IL-1 ailesinin en öenmli sitokinlerinden birisi olan IL-1𝛽, bağışıklık tepki mekanizmasında en öenmli rollerden birini oynar. IL-1𝛽 öncellikle birincil reseptör IL-1RI e bağlanır sonrasında luşan komplekse ikincil reseptör IL-1RAcP bağlanır ve bu şekilde etkili kompleksi oluşturmuş olurlar. IL-1 kendiliğinden oluşmuş olan bir antagoniste sahiptir. Bu antagonist de IL-1𝛽 ile IL-1 tip 1 reseptörünün aynı yerine bağlanarak inhibitör görevini yerine getirir. Bu inhibisyon mekanizması şu andaki otoimmün hastalıkların tedavisinde kullanılan ilaçların hedefledikleri mekanizmadır. Fakat hala IL-1 antagonizminin yapısal temeli bilinmemektedir. Bu çalışmada IL-1𝛽 nın sinyal veren kompleksinin moleküler dinamik yöntemi kullanılarak birincil ve ikincil reseptörleriyle olan etkileşimlerinin ana hatları incelenmiştir. IL-1 reseptörünün D3 grubunun antagoniste bağlı olduğunda yüksek hareketlenmeye sahip olduğunu ve bu dalgalanmanın IL-1 sinyalleşmesini inhibe etmekte rolü olduğunu gösterdik. IL-1 komplekslerine ek olarak, IL-1 reseptörşerinin kendi başlarına solusyon içersindeki simulasyonu klasik MD kullanılarak gerçekleştirildi. Bunun sonucunda IL-1RI, ST2 ve IL-18R1 reseptörlerinin fizyolojik koşullarda çok farklı konformasyonlar aldığı görüldü. Reseptörlerin bu yapısal değişimi herhangi bir ligandın reseptöre bağlanömasını engelleyici nitelikte olduğundan bu yeni bulmuş olduğumuz yapıların IL-1 ailesinin inhibisyon mekanızmasında yer aldığı söylenebilir.